Меланома хориоидеи - симптомы и лечение

Меланома хориоидеи (Choroidal melanoma) — это злокачественная внутриглазная опухоль, которая образуется из пигментных клеток сосудистой оболочки глазного яблока, а именно из меланоцитов. Опухоль растёт внутрь глаза и за его пределы. Без должного лечения это может привести к потере зрения и распространению опухолевых клеток по организму, в первую очередь в печень, что связано с неблагоприятным прогнозом.

Для лучшего понимания болезни нужно сразу обозначить, какие отделы включает в себя сосудистая оболочка глаза (она же увеальная оболочка, увеальный тракт). Анатомы выделяют три её составляющие части:

1. Радужная оболочка (радужка) — цветная часть, которая видна нам через роговицу. В центре неё находится круглое отверстие, называемое зрачком.
2. Цилиарное тело — располагается наружнее и кзади от радужки (как бы кольцом вокруг радужки, примыкая к ней). Оно недоступно для осмотра, так как его закрывает плотная непрозрачная наружная оболочка белого цвета (склера).
3. Хориоидея — самая задняя и самая большая по площади часть сосудистой оболочки. Находится между склерой и сетчаткой (внутренней оболочкой).

Строение глаза. Меланома хориоидеи [33]

Патологический рост пигментных клеток может начаться в любом отделе сосудистой оболочки, но в этой статье особое внимание будет уделено хориоидее, так как она поражается чаще всего: среди всех увеальных меланом порядка 85–90 % случаев приходится на меланому хориоидеи ^[1][3][4].

Распространённость увеальной меланомы

Увеальная меланома составляет около 5 % от всех случаев меланом, но является наиболее частой первичной внутриглазной опухолью у взрослых ^[30].

В США за последние годы выявление этой патологии среди пациентов, обратившихся за помощью, выросло с 5,3 до 10,9 случаев на 1 млн населения. В нашей стране этот показатель находится в пределах от 8 до 13,3 случаев на 1 млн населения ^[2].

Меланома может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего её обнаруживают в возрасте от 55 до 79 лет. ^[1]. У людей в возрасте старше 70 лет ежегодно регистрируют около 50 новых случаев опухоли на 1 млн населения ^[2]. Некоторые исследования показали, что приблизительно 1 % всех увеальных меланом возникает в возрасте до 20 лет ^[27].

Также стоит отметить, что заболеваемость увеальной меланомой в значительной степени зависит от пола и расы. Известно, что у мужчин заболеваемость на 30 % выше, чем у женщин ^[1][4]. Среди разных рас реже всего эта опухоль развивается у людей с тёмной кожей, т. е. у населения африканского происхождения. У испаноязычного населения риск её возникновения в 5 раз выше, а у неиспаноязычного и европейского — в 19 раз выше ^[3].

Факторы риска увеальной меланомы

• Светлая кожа, светлый цвет глаз и невосприимчивость к загару из-за того, что кожа не вырабатывает достаточного количества меланина.
• Окулодермальный меланоцитоз (невус Ота). Это доброкачественное пигментное пятно на коже или в глазу, которое представляет собой скопление меланоцитов. Согласно одному исследованию, увеальная меланома развивается у одного из примерно 400 пациентов с невусом Ота ^[35]. При этом у людей с меланомой глаза невус Ота встречается в 35 раз чаще, чем у здоровых ^[3].
• Атипичные кожные невусы. Увеличивают риск увеальной меланомы в 4–10 раз ^[3][6].
• Внутриглазные невусы (родинки). Врач может увидеть их на радужке или хориоидее. Они могут перерождаться из доброкачественных новообразований в злокачественную меланому ^[3].
• Мутация гена BAP1, который необходим для подавления роста опухолей. Она выявлена в 47 % случаев увеальной меланомы. Также эта мутация связана с повышенным риском развития и других опухолей ^[3][5].
• Сварочные работы ^[3][6].
• Профессия, связанная с приготовлением пищи ^[3].

Ультрафиолетовое солнечное излучение признано фактором риска для меланомы кожи, однако его роль в развитии увеальной меланомы вызывает споры.

При меланоме хориоидеи нет каких-то уникальных симптомов, характерных только для этой болезни. Её проявления неспецифичны, это значит, что такие же симптомы могут возникать и при других глазных проблемах. Жалобы будут зависеть от места расположения и размера опухоли.

К основным жалобам относятся:

• ухудшение зрения (выявляется у 38 % пациентов);
• визуальные феномены в виде вспышек света, световых пятен или искр в глазах (у 9 %);
• плавающие помутнения в глазах (у 7 %);
• потеря периферического зрения (у 6 %);
• боль в глазу (2 %) ^[28].

Однако стоит отметить, что примерно у 30 % пациентов при первичном выявлении заболевания нет никаких жалоб ^[7].

Хориоидея формируется из сложной сети сосудов, соединительной ткани, пигментных клеток (меланоцитов) и нервных элементов. Её кровоснабжение в основном происходит через задние короткие цилиарные артерии. Сосуды, формирующие хориоидею, проникают в глазное яблоко вокруг зрительного нерва. Попав в глаз, сосуды разветвляются и образуют сосудистую оболочку ^[8][9].

Расположение задних коротких цилиарных артерий [34]

Хориоидея выполняет множество функций:

• Обеспечивает питание наружных слоёв сетчатки. Обладая одним из самых высоких уровней кровотока на грамм ткани, хориоидея поставляет не менее 85 % кислорода, необходимого для её нормальной работы ^[9].
• Участвует в цепочке реакций, которые помогают нам видеть, поставляя для пигментного эпителия сетчатки витамин А, который необходим для фотохимических реакций ^[31].
• Участвует в терморегуляции глазного яблока и поддерживает внутриглазное давление.
• Поглощает свет и тепловую энергию, которая при этом образуется ^[8][9].

Механизм развития меланомы хориоидеи до конца не изучен, но есть ряд теорий появления этой болезни. Одна из теорий в качестве причины видит окислительное повреждение пигментных клеток свободными радикалами, т. е. активными формами кислорода, которые, воздействуя на ДНК меланоцитов, превращают их в клетки меланомы. Другая теория предполагает, что пусковым фактором являются изменения в генетическом материале тех же меланоцитов.

Также меланома хориоидеи может возникать из предраковых образований, таких как невус хориоидеи ^[1][4].

Современные учёные особое внимание уделяют генетическим поломкам, от которых может зависеть интенсивность роста меланомы, сроки метастазирования (распространения опухолевых клеток по организму) и само существование опухоли.

Есть доказательства того, что изменения в генетическом коде супрессоров, которые в норме подавляют рост опухолей, позволяют патологическим меланоцитам начать неконтролируемое деление, приводя к увеличению опухоли ^[10].

К наиболее часто встречающимся факторам, которые могут повлиять на развитие и течение меланомы хориоидеи, относятся:

• сверхэкспрессия белка HDM2, который подавляет действие противоопухолевого белка p53;
• подавление гена-супрессора PTEN ^[11];
• наличие генов предрасположенности к раку молочной железы 2-го типа (BRCA2) и мутация гена BAP1 ^[1];
• моносомия 3-й хромосомы (отсутствие одной из парных хромосом) и увеличение длины плеча 8-й хромосомы (тесно связаны с метастазированием и смертностью) ^[1][11][12];
• аномалии в 1-й и 6-й хромосомах ^[13];
• мутации в генах GNAQ и GNA11 (их содержат почти все увеальные меланомы) ^[1].

Таким образом, увеальная меланома развивается из-за сочетания двух процессов:

• генетических изменений в меланоцитах, что влечёт неконтролируемое увеличение количества изменённых клеток;
• нарушения функции иммунной системы, которая отвечает за подавление роста развивающейся опухоли.

Основной классификацией, отражающей объёмы и стадийность опухолевого процесса при меланоме хориоидеи, является классификация по системе международного противоракового союза — TNM (8 пересмотр, 2017). Она опирается как на данные диагностики, полученные до начала лечения, так и на результаты исследования материала, полученного в ходе операции.

TNM — это аббревиатура, где:

• T (tumor — опухоль) — отражает локальную распространённость первичной опухоли: от небольших образований до выраженных, с ростом внутри глаза и за пределы его оболочек;
• N (nodus — лимфатические узлы) — указывает, есть ли метастазы в регионарных (ближайших) лимфатических узлах;
• M (metastasis — метастазы) — описывает, есть ли отдалённые метастазы ^[14].

Однако у этой системы есть некоторые ограничения при классификации и прогнозировании увеальных меланом, так как эти опухоли не распространяются по лимфатическим узлам, как другие новообразования.

По этой причине некоторые учёные считают, что проведение генетического анализа будет более информативным в классификации меланомы хориоидеи по сравнению с системой классификации TNM ^[15].

В зависимости от того, какие клетки преобладают в опухоли, выделяют три формы меланомы хориоидеи:

• веретеноклеточную;
• эпителиоидную;
• смешанную ^[2].

От клеточного состава зависит частота метастазирования опухоли и, как следствие, прогноз жизни пациента. Так, если новообразование веретеноклеточное, то метастазы могут возникать примерно в 15 % случаев. Если меланома эпителиоидная, то риски выше — 46,7 % ^[8].

По форме роста выделяют два варианта меланомы хориоидеи:

• рост в виде одиночного узла (встречается чаще всего);
• диффузный рост, при котором опухоль не имеет определённой формы ^[8][29].

Также меланома хориоидеи может различаться по характеру ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов). Клеткам опухоли, как и любым другим клеткам, для роста необходимы питательные вещества, поступающие из сосудов. Сначала опухоль получает питание из существующих сосудов, а затем стимулирует образование новых сосудов, что позволяет ей расти и распространяться. В зависимости от характера ангиогенеза, меланомы хориоидеи могут быть двух типов:

• Меланомы с невусоподобным характером ангиогенеза. Они отличаются упорядоченным и менее агрессивным развитием новых сосудов, ограниченной склонностью к метастазированию, высокой выживаемостью и большей продолжительностью жизни пациента.
• Высокоангиогенные меланомы, склонные к метастазированию и быстрому росту. При таком типе ангиогенеза происходит более активное, агрессивное образование новых сосудов, склонных к повышенной проницаемости сосудистой стенки ^[16].

К основным осложнениям, которые могут возникнуть при меланоме хориоидеи, относят:

• Кровоизлияния внутри глаза из новообразованных сосудов меланомы хориоидеи.
• Накопление субретинальной жидкости (под сетчаткой), при котором может формироваться пузыревидная отслойка сетчатки. При первичном осмотре такая отслойка может скрыть за собой опухоль, что значительно затруднит диагностику заболевания без дополнительных методов обследования.
• Вторичная глаукома.
• Рост новообразованных сосудов в радужке (рубеоз).
• Осложнённая катаракта
• Частичная или полная потеря зрения в зависимости от объёма и локализации опухоли.
• Метастатическая болезнь.

При жалобах со стороны глаз нужно обратиться к врачу-офтальмологу.

Для диагностики меланомы хориоидеи используются различные методы:

1. Осмотр глазного дна методами прямой, обратной и зеркальной офтальмоскопии. Эти методы можно отнести к скрининговым, так как чаще всего впервые меланому хориоидеи выявляют именно при таком стандартном осмотре глазного дна с использованием дополнительных увеличительных линз и микроскопа.

2. Ультразвуковое исследование глазного яблока. Это безопасный метод, позволяющий получить двухмерное изображение всего глаза, на котором можно оценить размеры, форму и общую структуру образования, глубину его проникновения в окружающие ткани и наличие таких осложнений, как кровоизлияние или отслойка сетчатки. Также УЗИ широко используется для динамического наблюдения при органосохраняющем лечении меланомы хориоидеи. Однако у этого метода есть существенное ограничение — очаги толщиной менее 1 мм могут остаться незамеченными ^[18][19].

Меланома хориоидеи при УЗИ [1]

3. Оптическая когерентная томография (ОКТ). Метод основан на приёме и обработке оптическим томографом световых волн инфракрасного диапазона, отражённых от внутренних оболочек глаза. Позволяет получать изображения микроструктуры тканей. Этот метод актуален для диагностики небольших меланом (диаметром менее 9 мм и толщиной менее 1 мм), а также чтобы отличить меланому от других опухолей глаза.

4. Оптическая когерентная томография в ангиографическом режиме (ОКТА). Даёт возможность послойно проанализировать сосудистую сеть сетчатки и хориоидеи: оценить структуру сосудов и параметры кровотока. Благодаря ОКТА при начальной меланоме хориоидеи можно со 100%-й точностью идентифицировать сосудистую сеть на уровне хориоидеи. Это позволяет отличать новообразованные опухолевые сосуды от нормальных, что значительно улучшает диагностику и мониторинг заболевания на ранних стадиях ^[32].

5. Фотографирование глазного дна. Современное оборудование позволяет сделать снимки, захватив угол обзора до 200°. Они полезны, чтобы наблюдать за ростом опухоли, оценивать эффективность лечения и выявлять рецидивы. Меланома хориоидеи на снимках может выглядеть как купол, грибовидное образование или диффузная форма. Цвет опухоли — от серого до зеленовато-коричневого.

Снимки меланомы хориоидеи [28]

6. Флюоресцентная ангиография глазного дна. Достаточно сложный в исполнении метод с внутривенным введением красителя (флуоресцеина натрия) ^[20]. Исследование может быть полезно для оценки васкуляризации опухоли (формирования или развития кровеносных сосудов) и выявления вторичных изменений сетчатки, но не всегда позволяет точно определить границы пигментированных меланом. Также флюоресцентная ангиография может использоваться для наблюдения и выявления осложнений после консервативного лечения ^[18].

7. Индоцианин-зелёная ангиография. Похожа на флюоресцентную, однако в этом методе используется другой краситель (индоцианин зелёный) и на снимках видны не только крупные и средние сосуды, но и более мелкие (хориокапилляры).

8. Аутофлюоресценция глазного дна. Этот метод основан на патологическом накоплении оранжевого пигмента липофусцина. Этот пигмент в норме содержатся в сетчатке, но его скопление может указывать на разные патологии, в том числе на меланому хориоидеи. При осмотре сетчатки со специальным световым фильтром накопление липофусцина будет вызывать свечение. Аутофлюоресценция может быть полезна в раннем выявлении небольших меланом сосудистой оболочки и при необходимости позволяет отличить меланому хориоидеи от невуса (невус при аутофлюоресценции глазного дна обычно выглядит тёмным, а меланома — яркой) ^[18][21].

9. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Позволяет определить локализацию опухоли, оценить её размеры (более точно, чем УЗИ) и степень вовлечения в процесс прилегающих тканей. Полученные изображения могут влиять на решения в тактике лечения и дают возможность оценить прогрессирование опухоли, прогноз и реакцию на лечение ^[18][22]. Также МРТ с высокой точностью может выявить метастазы в печени.

10. Компьютерная томография (КТ). Метод позволяет определить, где находится опухоль и как она влияет на прилегающие ткани, в частности на костные составляющие глазницы. В измерении размеров опухоли КТ менее информативна.

11. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Может применяться для выявления метастазов в печени и других органах.

12. Тонкоигольная аспирационная биопсия меланомы хориоидеи. При этом методе с помощью тонкой иглы берут образец ткани опухоли для дальнейшего исследования, например молекулярно-генетического. Может проводиться, когда клинических данных недостаточно, чтобы поставить окончательный диагноз ^[18].

13. Молекулярное профилирование опухоли (молекулярно-генетическое исследование). Помогает диагностировать заболевание, а также определить индивидуальный риск прогрессирования и прогноз, что позволяет планировать сроки и объёмы динамического наблюдения после лечения. Тестирование образцов ткани меланомы хориоидеи на мутации в генах GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4 и PLCB3 может играть важную роль в дифференциальной диагностике (чтобы отличить от других опухолей), но не в определении прогноза. В то же время тестирование на моносомию 3-й хромосомы, увеличение длины плеча 8-й хромосомы и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1 ценно для оценки прогноза ^[30].

Стандартным методом при первичной диагностике меланомы хориоидеи является осмотр глазного дна, дополненный ультразвуковым исследованием.

Дифференциальная диагностика

Некоторые патологии можно ошибочно принять за меланому хориоидеи, среди них:

• гемангиома — доброкачественная сосудистая опухоль;
• гипертрофия (уплотнение) пигментного эпителия сетчатки;
• дисковидная дегенерация;
• невусы сосудистой оболочки;
• меланоцитома — доброкачественная опухоль из меланоцитов;
• остеома хориоидеи — доброкачественная опухоль, при которой формируется зрелая костная ткань;
• метастазы в хориоидее ^[1].

Различить эти состояния помогают перечисленные выше исследования.

При меланоме хориоидеи медицинскую помощь пациентам оказывают врачи-офтальмологи, специализирующиеся на лечении глазных опухолей, врачи-радиотерапевты, а также генетики. При необходимости к лечению привлекаются специалисты других медицинских направлений.

Долгое время единственным методом лечения меланомы хориоидеи было удаление глазного яблока (энуклеация). Сейчас эта операция тоже не теряет своей актуальности, но при небольших новообразованиях возможно органосохранное лечение лучевым, лазерным, хирургическим методом или их комбинацией ^[1][17].

Лучевая терапия

К лучевой терапии относятся два основных метода:

1. Брахитерапия. При таком лечении в поверхностных слоях глазного яблока закрепляют специальную бляшку, содержащую радиоактивные вещества, которые создают локальное дозированное облучение опухоли. Метод хорошо помогает контролировать рост меланомы и после него редко случаются рецидивы, но при этом способе лечения могут возникать такие глазные осложнения, как макулярный отёк, глаукома, катаракта и ретинопатия, вызванная излучением ^[4]. Больше половины пациентов с такими осложнениями после брахитерапии могут страдать от умеренной потери зрения ^[1].

Брахитерапия не проводится при прорастании опухоли за пределы глазного яблока, а также в тех случаях, когда нет возможности сохранить зрение, т. е. когда глаз и так не видит ^[1][24].

2. Протонная терапия. Это метод локального облучения, при котором зона воздействия строго совпадает с границами опухоли, а здоровые ткани почти не затрагиваются. В исследованиях протонная терапия показывает хорошие результаты: за период наблюдения (в среднем 5 лет) в 96,4 % случаев опухоль в глазу либо уменьшалась, либо переставала расти, либо полностью исчезала, а в 95 % случаев удавалось сохранить глаз ^[1].

Несмотря на эффективность лечения, при этом методе высоки риски развития лучевых осложнений: катаракты, вторичной глаукомы, лучевой ретинопатии, нейропатии, синдрома сухого глаза тяжёлой степени, гемофтальма, увеита и др. ^[25] Однако важно понимать, что предположительная польза от такого или другого лечения превышает возможные риски.

Лазерная терапия

К лазерным методам лечения меланомы хориоидеи относится транспупиллярная термотерапия (ТТТ). Она может быть эффективна в качестве первоначального лечения небольших образований с малым количеством факторов риска прогрессирования опухоли (к таким факторам относится наличие оранжевого пигмента липофусцина, субретинальной жидкости, симптомов, соприкосновение края опухоли с диском зрительного нерва и толщина опухоли > 2 мм). Также может применяться как дополнительный метод лечения остаточных меланом хориоидеи после брахитерапии. Однако были сообщения, что брахитерапия в сочетании с ТТТ приводит к худшим результатам по остроте зрения и не улучшает контроль опухоли ^[1].

Небольшие меланомы хориоидеи с множественными факторами риска рекомендуют лечить другими методами, если это возможно ^[1].

Хирургическое лечение

1. Энуклеация, т. е. удаление, глазного яблока. Она проводится при больших опухолях, прорастании меланомы за пределы глазного яблока и у пациентов, страдающих потерей зрения. Это достаточно распространённая операция для пациентов с меланомой хориоидеи, потому что часто эту опухоль выявляют на поздних стадиях, когда локальное лечение невозможно. В таких случаях лишь энуклеация позволяет предотвратить дальнейший рост опухоли внутрь и за пределы глазного яблока.

Несмотря на радикальность метода, выживаемость пациентов после такого лечения не выше, чем при лечении органосохранными способами ^[1].

2. Транссклеральная резекция. При этой операции опухоль удаляют единым блоком через разрез на склере. Это альтернативный хирургический подход, он позволяет сохранить зрение, но сопряжён с большим количеством осложнений, в том числе отслойкой сетчатки, повышенным глазным давлением и субмакулярными кровоизлияниями (скоплением крови в сетчатке в области макулы) ^[4][23]. По сравнению с брахитерапией, после транссклеральной резекции чаще случаются рецидивы и ранняя тяжёлая потеря зрения.  Однако выживаемость и шансы сохранить глаз у этих методов примерно одинаковы ^[1].

3. Трансретинальная эндорезекция. Ещё один альтернативный хирургический подход, при котором опухоль удаляют через несколько проколов в передней части глаза с последующим доступом со стороны сетчатки. При этом опухоль удаляется частями. Метод подходит для меланом, расположенных сзади, без поражения передней части сосудистой оболочки глаза ^[1].

Выбор между этими методами зависит от локализации, размеров опухоли и рисков осложнений от лечения ^[26].

Прогноз меланомы хориоидеи зависит от стадии, генетики опухоли и лечения. Однако в любом случае это серьёзное заболевание, так как у пациентов с этой опухолью в течение всей жизни сохраняется риск развития метастазов, даже при лечении небольшой первичной опухоли, независимо от выбранного метода лечения. Чаще всего метастазы появляются в печени, значительно реже в лёгких и костях ^[1].

Метастазы могут стать причиной смерти. Около 20–30 % пациентов с увеальной меланомой умирают от распространения раковых клеток через кровь в течение 5 лет, а 45 % — в течение 15 лет ^[1]. Риски смерти от метастазов повышаются с увеличением размера опухоли и возраста пациента. Также неблагоприятными факторами являются эпителиоидный тип клеток опухоли, вовлечение цилиарного тела и наличие ряда биологических маркеров. В некоторых исследованиях ^[1] к таким факторам относят лимфоцитарную инфильтрацию опухоли, т. е. скопление в ней лимфоцитов, однако роль этого фактора ещё изучается.

Чтобы выявить метастазы после лечения, используют различные методы, такие как рентгенография грудной клетки (РГГК), УЗИ брюшной полости, КТ, МРТ и ПЭТ. Самой высокой чувствительностью для выявления небольших поражений печени обладает МРТ ^[1].

Состояние самого глаза после локального лечения врач-офтальмолог оценивает с помощью разных диагностических методов, таких как офтальмоскопия, УЗИ глаза, ОКТА и др.

Если глаз не удалось сохранить и была выполнена энуклеация, то человеку нужно будет носить протез. Протезирование после удаления глаза важно не только с эстетической, но и с анатомо-функциональной точки зрения, так как протез не допустит уменьшения и зарастания конъюнктивальной полости. Кроме того, правильно подобранный протез позволяет исключить неправильный рост ресниц, который может травмировать слизистую глаза и привести к хроническому воспалению.

Профилактика меланомы хориоидеи

Профилактикой заболевания можно считать систематическую диспансеризацию с офтальмоскопией при максимально расширенном зрачке. Это исследование позволяет выявить меланому хориоидеи на ранней стадии, когда ещё не появилось никаких жалоб ^[2].

Чтобы снизить риск осложнений и рецидивов после лечения, нужны регулярные осмотры у офтальмолога и онколога: в первые 3 года один раз в 3–6 месяцев, далее раз в год. Также на основании генетического анализа пациентам с низким риском рецидива метастазов следует проходить плановое обследование, включающее КТ грудной клетки, а также МРТ брюшной полости и таза каждые 6–12 месяцев. Пациенты с более высоким риском нуждаются в более тщательном наблюдении с проведением обследований каждые 3–6 месяцев ^[17].