Липидоз - симптомы и лечение

Липидозы (Lipidoses) — это наследственные заболевания, при которых нарушается метаболизм жиров (липидов).

Липидозы входят в группу лизосомных болезней накопления, когда в лизосомах («переваривающих» структурах клетки) накапливаются нерасщеплённые вещества из-за отсутствия или неработоспособности ряда белков ^[10]. Всего в группу лизосомных болезней накопления входит более 70 болезней. Они могут встречаться в любом возрасте, и для многих нет специфической терапии ^[11].

Накопление липидов в лизосомах клетки [23]

К липидозам относятся такие заболевания:

• Болезнь Гоше (БГ).
• Болезнь Ниманна — Пика типа A, B и С (НП-А, НП-В и НП-С).
• Ганглиозидозы-2:
• болезнь Тея — Сакса (БТС);
• болезнь Сандхофа (БС).
• Метахроматическая лейкодистрофия.
• Нейтральные липидозы (NLSDM и NLSDI).
• Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ):
• болезнь Вольмана;
• болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ).
• Болезнь Фабри (БФ) и др.

Причины и факторы риска развития липидозов

Причина липидозов — дефект генов, отвечающих за образование некоторых белков, а именно:

• ферментов, которые расщепляют липиды;
• транспортёров, которые переносят жиры;
• белков, которые отвечают за хранение липидов.

Такой дефект приводит к дефициту этих белков. Нерасщеплённые жиры накапливаются в лизосомах, что приводит к увеличению лизосом, нарушению их работы и в итоге к повреждению клетки, а затем тканей и органов ^[11][15][18].

Заболевания наследуются от родителей или возникают de novo (впервые) в половых клетках родителей или в клетках эмбриона, заразиться ими нельзя. Тип наследования в большинстве случаев аутосомно-рецессивный (т. е. для проявления болезни человек должен унаследовать две изменённые копии одного и того же гена — по одной от каждого из родителей) и Х-сцепленный (передаётся по Х-хромосоме). Некоторые формы липидозов поддаются лечению, другие пока неизлечимы ^[6].

Факторы, повышающие вероятность рождения ребёнка с липидозом:

• близкородственные браки — оба родителя могут быть носителями мутации;
• принадлежность к определённой этнической группе (арабы, евреи-ашкенази и др.);
• наличие родственников с подобными симптомами или ранней смертью;
• недоступность пренатальной диагностики и генетического консультирования при планировании беременности.

Распространённость липидозов

Некоторые виды липидозов, их краткая характеристика

Общая частота лизосомных болезней накопления, к которым относятся липидозы, составляет 1 случай на 5000 новорождённых ^[11].

Особенностью липидозов является то, что они чаще встречаются в арабских популяциях и у евреев-ашкенази. Например, заболеваемость болезни Гоше у них составляет 1 случай на 450–2500 новорождённых ^[2].

В России статистика по липидозам неполная, так как доступ к молекулярной диагностике ограничен: согласно одному исследованию, в Москве ДЛКЛ выявлен с частотой 1:70 тыс., другие города не упомянуты ^[5]. Распространённость БГ в России среди взрослых в 2019 году была 1:360 тыс. ^[1]

У большинства липидозов симптомы схожи и неспецифичны, т. е. такие же симптомы встречаются при очень многих самых разных заболеваниях. При тяжёлом течении жалобы появляются в детстве, при лёгком — после 30 лет ^[15]. В случаях лёгкого течения функция белка сохранена, что замедляет манифестацию (проявление) болезни. Однако дефицит белка приводит к стёртой картине болезни, которая маскируются под другие заболевания ^[12][19]. Кроме того, отсутствие опыта наблюдения таких больных у врачей и разрозненность симптомов приводит к длительному поиску основного диагноза.

Характерные жалобы для различных липидозов

Ангиокератомы при болезни Фабри [15]

Липиды для организма — это:

• материал для создания мембран клеток, которые ограничивают клетку, отделяя её внутреннюю среду от внешней;
• источник энергии;
• передатчик сигналов между клетками;
• материал для образования гормонов и витаминов.

После выполнения своих функций липиды попадают в лизосомы — структуры клеток, где липиды «перевариваются» ^[18].

Строение клетки

При липидозах этот процесс нарушается:

• Из-за мутации в гене снижается количество или активность определённых белков (ферментов, транспортёров или белков, отвечающих за хранение липидов в клетке).
• Это приводит к накоплению липидов в лизосомах клеток.
• Из-за накопления липидов нарушается функция клеток, и они погибают. Это ведёт к повреждению тканей и органов.
• В местах гибели клеток развивается воспаление и аутоиммунные реакции ^[13][14].
• Всё это вызывает проявление симптомов ^{[11][15][16][17][20][21]}.

Понимание патогенеза необходимо, чтобы верно диагностировать болезнь, оценить потенциальные осложнения и выбрать стратегию лечения.

Липидозы разделяют:

• по типу дефекта;
• клинической картине;
• возрасту манифестации (когда впервые появились симптомы) для НП-С ^[4];
• типу поражения органов ^[5][11][12].

Классификация липидозов по типу дефекта

Классификация липидозов по типу поражения органов

Классификация НП-С по возрасту манифестации заболевания:

• перинатальная — начинает проявляться в возрасте до 3 месяцев;
• ранняя младенческая — в возрасте от 3 месяцев до 2 лет;
• поздняя младенческая — в возрасте 2 до 6 лет;
• ювенильная — в возрасте 6–15 лет;
• подростковая (взрослая) — в возрасте старше 15 лет ^[4].

Формально установленных стадий у большинства липидозов нет, но условно выделены этапы:

• начальный — симптомы неспецифичны или их нет, болезнь не диагностирована;
• развёрнутый — появляются выраженные признаки: анемия, судороги, боли, гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезёнки) и др.;
• поздний — формируется выраженная органная недостаточность, деменция, инвалидизация, смерть.

Классификация позволяет:

• сравнивать пациента с типичными фенотипами;
• дифференцировать (различать) диагноз;
• подобрать терапию;
• оценить прогноз ^{[12][13][15][16]}.

Осложнения могут возникать, если лечение не проводится или поздно начинается ^{[4][5][11][12][15]}.

Осложнения липидозов

При тяжёлых формах можно полностью утратить самостоятельность. Для БТС, БГ II типа и НП-А характерна 100 % летальность в раннем возрасте. В других случаях большинства осложнений можно избежать или отсрочить при ранней диагностике и начале специфической терапии ^{[4][5][12][14][17]}.

Диагноз ставится врачом-генетиком на основании анамнеза, объективного осмотра и лабораторной диагностики, включая ферментные и молекулярно-генетические исследования ^[12][15].

Диагностика липидозов

Дифференциальная диагностика

Отличие липидозов от ряда других заболеваний:

• Детский церебральный паралич (ДЦП) — в отличие от липидозов при ДЦП симптомы не прогрессируют.
• Лейкодистрофии — у них другое распределение поражений на МРТ.
• Остеомиелит, ювенильный артрит — не сопровождаются анемией и увеличением печени и селезёнки.
• Аутизм, задержка психического развития (ЗПР) — при липидозах часто наблюдается утрата навыков, а не просто задержка развития ^[11].

Некоторые проявления липидозов, которые могут встречаться при других заболеваниях

Дифференциальная диагностика проводится с большим количеством заболеваний. Так как генетический скрининг недоступен для многих пациентов, диагноз «болезни накопления», к которым относятся и липидозы, может быть выставлен как диагноз-исключение, если не подтвердились другие диагнозы.

Алгоритм диагностики

Диагностика начинается с самых простых и дешёвых исследований и заканчивается генетическим тестированием, так как только с его помощью можно однозначно поставить диагноз. Проблема такого подхода заключается в том, что до выполнения генетического теста часто находят другие отклонения и борются с ними. Если состояние пациента при этом не слишком тяжёлое и его не отправляют в федеральный центр, где проводят сразу все исследования, то генетическую причину не выявляют или выявляют позже.

В федеральные центры могут направить при тяжёлом течении заболевания, если участковый педиатр или детская ЦРБ не справляются с лечением.

Бесплатно обследовать детей на ряд болезней помогает программа «Круг добра», хотя болезни Фабри в списке этих заболеваний нет ^[8][9]. В комплекс обследований включены ДНК-тестирование, аудиометрия, анализ на NT-proBNP (мозговой натрийуретический пептид), консультация врача-генетика и специалистов, у которых есть опыт ведения пациентов с редкими заболеваниями. Некоторые анализы можно выполнить в специализированных центрах ^[18].

Для ряда заболеваний разработана терапия — ферментозаместительная (ФЗТ) и субстратредуцирующая (СРТ) ^[11]. Также может проводиться симптоматическое и хирургическое лечение. Известны и некоторые другие методы лечения, но они пока не применяются по разным причинам.

Ферментозаместительная терапия

Её принцип — введение фермента, расщепляющего накопившийся липид.

Препараты ФЗТ, применяемые для лечения некоторых липидозов ^[12][15]

Преимущества ФЗТ:

• нормализует уровни липидов в тканях;
• вводится 2 раза в месяц;
• у многих пациентов помогает прекратить прогрессирование жалоб и улучшить качество жизни ^[17].

Ограничения такой терапии:

• неэффективна при поражении мозга;
• препараты нужно вводить внутривенно;
• высокая стоимость — сотни тысяч долларов в год (в РФ компенсируется через госпрограммы);
• возможны инфузионные реакции (лихорадка, аллергия), антитела к препарату ^[10][18].

Субстратредуцирующая терапия (СРТ)

Принцип такой терапии — снижение выработки липидов, которые не расщепляются из-за дефицита фермента.

Препараты СРТ, применяемые для лечения некоторых липидозов

Преимущества СРТ:

• пероральный приём (в форме капсул, через рот);
• может использоваться, когда противопоказана ФЗТ.

Побочные эффекты:

• возможны тошнота, диарея, потеря веса, головная боль, тремор;
• неврологические симптомы при длительном приёме.

Симптоматическое лечение

В зависимости от симптомов врач может рекомендовать:

• при судорогах — антиконвульсанты (Леветирацетам, Вальпроаты);
• болях в костях — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), опиоиды, бисфосфонаты;
• анемии — переливание крови, стимуляторы эритропоэза;
• повышенном давлении — ингибиторы АПФ, β-блокаторы;
• депрессии — психотерапию, антидепрессанты.

Хирургическое лечение

При необратимых костных поражениях проводится эндопротезирование суставов, но только при стабильном состоянии пациента на фоне ФЗТ ^[5].

При поражении других органов возможна их трансплантация ^[5][17], но иногда она, наоборот, не рекомендована, например при тяжёлом течении заболевания, так как пациент может не перенести саму операцию ^[4].

Другие виды лечения

К ним относятся методы, не описанные в клинических рекомендациях РФ, в том числе экспериментальные препараты:

• другие препараты ФЗТ и СРТ;
• гемопоэтическая терапия стволовыми клетками;
• генная терапия;
• клеточная терапия;
• терапия молекулами-шаперонами;
• ингибиторы гистондеацетилазы;
• куркумин, стерол-связывающие агенты ^[17][18][19].

Эти виды лечения пока не применяются, так как некоторые из них ещё недостаточно изучены, а некоторые недоступны в нашей стране.

Реабилитация

Реабилитация может быть нужна не только после хирургического лечения, но и на фоне приёма препаратов, так как часто лечение начинается поздно, когда уже есть поражения. К ней относятся:

• физиотерапия, лечебная физкультура (ЛФК) и ортопедическая коррекция при заболеваниях опорно-двигательной системы (такая реабилитация может проводиться в санаториях ортопедического профиля);
• психологическая и когнитивная поддержка;
• занятия с логопедом и дефектологом;
• социальная поддержка и интеграция в образовательную среду ^[4][5][8].

При развитии побочных эффектов тактика ведения пациента разбирается индивидуально.

Прогноз зависит:

• от формы заболевания;
• возраста начала и скорости прогрессирования жалоб;
• наличия и своевременности специфического лечения.

Долгосрочный прогноз липидозов без лечения и при терапии [6]

Профилактика липидозов

Профилактика липидозов бывает неспецифической и специфической:

• Специфическая нужна, чтобы предотвратить рождение ребёнка с липидозом. В неё входит:
• генетическое тестирование пар до зачатия;
• пренатальная диагностика;
• преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) при ЭКО.
• Неспецифическая включает в себя:
• генетическое консультирование;
• осмотр членов семьи;
• скрининг новорождённых (для ранней диагностики липидозов);
• диету с ограничением животных жиров.

Вакцинация при липидозах не противопоказана.

Нужно отметить, что перечисленные в статье заболевания встречаются крайне редко, поэтому при неспецифических жалобах (слабости, вялости) не стоит думать о них в первую очередь. Такие жалобы могут быть связаны с переутомлением, хроническим стрессом на работе и дома, другими заболеваниями и даже плохой погодой в течение длительного времени. Поэтому врач начнёт диагностический поиск со сбора анамнеза, в частности — семейного.

Подтверждение одного из липидозов во взрослом возрасте чаще всего говорит о его лёгком течении, и нередко с ним можно справиться даже без специфической терапии. При более тяжёлом течении заболевания программы «Круг добра» и «14 ВЗН» могут помочь получать препараты для поддержания здоровья бесплатно, по ОМС. Что касается зачатия детей, проведение ЭКО с ПГТ избавит от риска передачи заболевания по наследству.

При тяжёлых формах липидоза (в частности, нейронопатических) лечение, к сожалению, пока не разработано, однако исследования этих заболеваний ведётся. Уже разработан класс препаратов, которые содержат здоровые гены: эти гены могут встраиваться в клетки, а затем в геном и устранять причину болезни. Пока что эти препараты крайне дорогостоящие и не доступны в РФ, но даже в этом случае есть надежда получить их за счёт участия в международных программах по исследованию и лечению редких заболеваний.

От года к году лечение этих и других тяжёлых заболеваний будет упрощаться и удешевляться, и рано или поздно они войдут в рутинную практику, а пока стоит наблюдать за сообщениями в СМИ о разработке и выведении на рынок интересующих лекарств.