Инсулинома - симптомы и лечение

Инсулинома (Insulinoma) — это опухоль поджелудочной железы, которая вырабатывает инсулин. Она происходит из бета-клеток островков Лангерганса — небольших групп клеток поджелудочной железы. В 1924 году эта опухоль впервые была описана Силом Харрисом, в его честь инсулиному ещё называют синдромом Харриса ^[7].

Инсулинома

В ткани инсулиномы происходят молекулярные нарушения, которые изменяют секрецию (выработку) инсулина и его предшественников (например, может значительно увеличиваться выделение проинсулина) ^[15]. Из-за длительного и стойкого повышения инсулина снижается глюкоза (сахар) в крови. Это состояние называется гипогликемией. В ответ на неё в надпочечниках вырабатываются гормоны норадреналин и кортизол, которые снижают уровень инсулина, вызывая выраженные вегетативные реакции (например, учащённое сердцебиение). При этом секреция инсулина не подавляется и остаётся повышенной постоянно.

Чаще всего инсулинома — доброкачественное образование, не дающее метастазов (вторичных очагов поражения). Менее чем в 10 % инсулиномы могут быть злокачественными и метастазировать в печень и регионарные (соседние) лимфатические узлы, поэтому требуют тщательной диагностики ^[6].

В большинстве случаев опухоли располагаются в поджелудочной железе и, как правило, они небольшие по размеру: 90 % из них меньше 2 см, 50 % — меньше 1,3 см и 30 % — меньше 1 см ^[15]. Также возможны случаи эктопического расположения опухоли, т. е. нетипичного, в других органах. Такая опухоль происходит из эктопических бета-клеток островков Лангерганса и является редким типом ^[18]. В Китае зафиксированы единичные случаи расположения инсулиномы в сальниковой ткани в области селезёнки и в двенадцатиперстной кишке ^[18].

Инсулинома может быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН 1-го типа, или синдром Вермера), поэтому, если выявлена опухоль, необходимо пройти расширенную гормональную диагностику по поводу других признаков этого синдрома. К ним относятся первичный гиперпаратиреоз и гормонально-активные аденомы гипофиза: пролактинома и соматотропинома. 10 % взрослых людей с МЭН 1-го типа имеет инсулиному ^[5].

Распространённость

На 1 млн человек выявляют от 1 до 3 случаев инсулиномы в год ^[1][12]. Опухоль проявляется чаще всего в возрасте 40–45 лет, и в большинстве случаев болеют женщины ^[9][10]. Среди всех гормонально-активных опухолей поджелудочной железы на долю инсулиномы приходится 70–75 % ^[20].

Причины и факторы риска

Сегодня точная причина возникновения инсулиномы не определена. Опухоль развивается спорадически, т. е. случайно. Фактором риска может быть соматическая мутация генов MEN1 и VH ^[25]. Особенность соматических мутаций в том, что они не затрагивают половые клетки и поэтому не передаются по наследству.

Симптомы инсулиномы развиваются постепенно. Сначала у пациента лишь изредка появляются признаки гипогликемии, но со временем симптомы начинают беспокоить ежедневно. Они снижают работоспособность человека и нарушают его привычную деятельность.

Клиническая картина при инсулиноме связана с гормональной активностью опухоли, т. е. с её способностью вырабатывать инсулин. Для заболевания характерны эпизоды тревожности, учащённого сердцебиения, слабости, повышенной потливости, головокружения и потери сознания. Они возникают, если долго не есть, и проходят при приёме пищи, особенно той, которая содержит быстроусвояемые углеводы. Большинство пациентов прибавляют в весе: они часто едят, потому что постоянно голодные ^[9][20]. В тяжёлых случаях человек может потерять сознание. Это гипогликемическая кома — жизнеугрожающее состояние.

Симптомы инсулиномы делятся на 2 вида:

• Адренергические. К ним относятся учащённое сердцебиение, тремор, ночные кошмары, ощущение страха смерти, холодный липкий пот, эпилептические припадки. Они развиваются из-за выброса норадреналина и кортизола в ответ на стойкое снижение глюкозы.
• Гликопенические. К ним относятся усталость, сонливость, головные боли и головокружение, судороги, снижение внимания, спутанность сознания, галлюцинации, мышечная слабость, эйфория. Они развиваются при хронической длительной гипогликемии ^[17].

Симптомы гипогликемии

Инсулинома — редкое заболевание, и её симптомы трудно отличить от симптомов других болезней, поэтому в среднем от её первых проявлений до постановки диагноза проходит несколько лет. В некоторых случаях этот период длится до 10 лет. В течение первого года инсулиному диагностируют менее чем в 10 % случаев ^[20]. Нередко пациенты долго обследуются и лечатся у терапевтов или в психоневрологических стационарах, так как клиническая картина опухоли «маскируется» под сердечно-сосудистое или нервно-психическое заболевание ^[20].

Поджелудочная железа — это единственная железа, выполняющая экзокринную и эндокринную функции. Экзокринные клетки выделяют в кровь ферменты, необходимые для пищеварения: амилазу, липазу, трипсин, химотрипсин, эластазу, фосфолипазу А2, карбоксипептидазу, рибонуклеазу и каллекреин. Эндокринная часть преимущественно представлена островками Лангерганса, в которых выделяют 5 типов клеток, вырабатывающих различные гормоны ^[24]. Так, в бета-клетках островков Лангерганса образуется гормон инсулин.

Строение поджелудочной железы

Секреция инсулина бывает:

• Базальной. Небольшое количество инсулина вырабатывается непрерывно в течение всего дня.
• Прандиальной. Большое количество инсулина выбрасывается в кровь, когда глюкоза поступает в организм с пищей.

В тканях инсулин соединяется со своим рецептором, открывая каналы в клетку для поступления глюкозы — основного источника энергии для всех органов и тканей.

Принцип работы инсулина

У пациентов с инсулиномой повышенная выработка инсулина приводит к избыточному распаду гликогена в печени и мышцах, из-за чего в кровь поступает мало глюкозы. В результате головной мозг недостаточно снабжается энергией, что приводит к когнитивным нарушениям (снижению памяти, внимания, работоспособности) и возбуждению симпатической нервной системы. Она активирует «стрессовую» реакцию организма и вызывает учащённое сердцебиение, тремор, ощущение страха смерти и т. д. ^[20] У головного мозга нет своих запасов глюкозы, поэтому, если она поступает в недостаточном количестве, за нескольких минут в нейронах происходят необратимые изменения, которые приводят к их гибели.

В большинстве случаев инсулиномы имеют капсулу и хорошо отграничены от окружающей ткани. По консистенции они могут быть как плотными, так и мягкими. Если опухоли расположены в самой поджелудочной железе, то они чаще всего серо-белые, если за пределами железы — ярко-красные ^[20].

Инсулинома относится к нейроэндокринным опухолям, которые возникают из клеток эндокринной (гормональной) и нервной систем.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), по злокачественности все панкреатические (поджелудочной железы) нейроэндокринные опухоли делятся на:

• Высокодифференцированные: панкреатические нейроэндокринные образования. Такие опухоли сохраняют многие признаки здоровых тканей.
• Низкодифференцированые: панкреатический нейроэндокринный рак. Ткань таких опухолей сильно отличается от здоровой или сильно изменена.
• Смешанные нейроэндокринные и не нейроэндокринные новообразования ^[30].

Для оценки стадии любой опухоли принято использовать классификацию TNM. В её основе три характеристики: Т — размер и распространённость первичной опухоли, N — наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфоузлах, M — наличие или отсутствие отдалённых метастазов.

В 2006 году Европейское общество нейроэндокринных опухолей (ENETS) разработало первую TNM-классификацию нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы:

• Tх — опухоль невозможно оценить;
• T0 — нет признаков первичной опухоли;
• T1 — опухоль ограничена железой, её размер менее 2 см;
• T2 — опухоль ограничена железой, её размер 2–4 см;
• T3 — опухоль ограничена железой, её размер более 4 см, или она прорастает в двенадцатиперстную кишку и желчные протоки;
• T4 — опухоль распространяется на другие органы или магистральные, т. е. наиболее крупные, сосуды;
• Nх — регионарные лимфоузлы невозможно оценить;
• N0 — нет метастазов в лимфоузлах;
• N1 — есть метастазы в регионарных лимфоузлах;
• M0 — нет отдалённых метастазов;
• M1 — есть отдалённые метастазы ^[23].

Для выбора лечебной тактики и объёма операции ENETS также разработали классификацию нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы по стадиям ^[23]. Каждой стадии соответствует совокупность 3 характеристик опухоли по TNM-классификации.

Стадии нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы [29]

При инсулиноме снижен уровень глюкозы в крови, поэтому рассмотрим классификацию недиабетических гипогликемий, т. е. не связанных с диабетом:

1. По диагностическому значению:
2. Манифестная. Уровень глюкозы в венозной крови менее 3 ммоль/л.
3. Потенциальная. Уровень глюкозы в венозной крови от 3 до 3,9 ммоль/л.
4. По частоте возникновения приступов (эпизодов снижения уровня глюкозы) в ходе стандартного теста с 72-часовым голоданием:
5. Лёгкая. Приступы происходят 1 раз в 9 часов и реже.
6. Средней степени тяжести. Приступы происходят 1 раз в период от 3 до 9 часов от начала теста.
7. Тяжёлая. Приступы происходят 1 раз в 3 часа и чаще.
8. По тяжести приступа:
9. Бессимптомная.
10. Лёгкая. Пациент находится в сознании. У него учащается сердцебиение, появляется тремор, возбуждение, раздражительность, потливость, чувство голода и тошнота.
11. Средней тяжести. Пациент находится в сознании. У него нарушаются речь, зрение, движения, чувствительность, координация, поведение и появляются судороги.
12. Тяжёлая. Пациент теряет сознание ^[27].

К осложнениям инсулиномы относятся:

• Стойкое снижение глюкозы, нарушающее повседневную деятельность вплоть до развития комы и смерти ^[1][16].
• Неврологические нарушения. К ним может привести недостаточное снабжение головного мозга энергией в течение долгого времени из-за гипогликемии ^[17]. У пациентов развиваются атрофические и дегенеративные процессы в головном мозге, которые проявляются снижением памяти, головными болями, головокружениями, галлюцинациями, поведенческими отклонениями, спутанностью сознания, амнезией и эпилептическими припадками ^[20]. Эти симптомы могут затруднить диагностику инсулиномы. С ними пациенты, как правило, ошибочно обращаются к неврологу. Врач назначает симптоматическое лечение, чтобы купировать проявления болезни. В итоге без диагностики и верного лечения опухоль прогрессирует.
• Отёк головного мозга. К этому жизнеугрожающему состоянию в тяжёлых случаях может привести длительная и стойкая гипогликемия ^[20].

При признаках гипогликемии необходимо обратиться к врачу-эндокринологу.

На первом этапе исследования потребуется лабораторно зафиксировать снижение уровня глюкозы в крови.

1. Основной метод диагностики инсулиномы — проба с голоданием [reference:2]. Цель теста — спровоцировать триаду Уиппла (три основных симптома, указывающих на инсулиному): приступ гипогликемии натощак, снижение уровня глюкозы ниже 3 ммоль/л и купирование приступа внутривенным введением глюкозы ^[3].

Пробу с голоданием проводят 3 дня. Она небезопасна для пациентов с инсулиномой, поэтому проходит в условиях стационара под наблюдением врача. Голодание начинается с 20:00 и продолжается в течение 72 часов, но пациенту разрешается пить воду. Ему устанавливают венозный катетер, через который берут кровь каждые 6 часов для анализа. По анализу определяют такие параметры: глюкозу в плазме, иммунореактивный инсулин (ИРИ), С-пептид, проинсулин ^[2][4]. Проба досрочно завершается при уровне глюкозы менее 2,5 ммоль/л или плохом самочувствии пациента ^[2]. У человека с инсулиномой в ходе теста секреция инсулина не уменьшается и превышает 10 мкЕд/мл, соотношение ИРИ/глюкоза — более 5, С-пептид — более 0,5 нг/мл, проинсулин — более 5 пмоль/л ^[2].

2. Если проба оказалась положительной и выявлена эндогенная гиперинсулинемическая гипогликемия, т. е. вызванная избытком инсулина, который вырабатывается поджелудочной железой, то проводят следующий этап диагностики. Это поиск образования, вырабатывающего инсулин. Для этого прибегают к инструментальным методам диагностики. К ним относятся компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости с контрастированием (вводом специального вещества для улучшения изображения), а также эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭндоУЗИ) ^[3]. Предпочтение отдают КТ.

Есть и другие методы, но они редко или вообще не используются в практике:

• Высокой чувствительностью (≥ 94 %) обладает такой метод диагностики инсулиномы, как селективная артериальная инъекция кальция (SACI) ^[19]. В ходе исследования вводится глюконат кальция в желудочно-двенадцатиперстную, селезёночную и верхнюю брыжеечную артерии. После этого берут кровь из печёночных вен и определяют уровни инсулина, С-пептида и проинсулина ^[25]. Так как это исследование инвазивное, т. е. препараты вводятся через артерии, то широко не используется.
• Из-за малых размеров инсулинома не всегда видна на изображениях, поэтому разрабатываются новые методы диагностики этого заболевания. Среди них можно выделить радионуклидные, при которых в организм вводят радиоактивные вещества и после этого измеряют излучение, исходящее из органов и тканей. Для этого проводят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и КТ с препаратом ⁶⁸Ga-DOTA-exendin-4. Сейчас этот метод применяется только в рамках клинических исследований, но из-за высокой чувствительности и специфичности может быть внедрён в клиническую практику ^[8].

Выявление инсулиномы в поджелудочной железе при 68Ga-DOTA-exendin-4 ПЭТ/КТ [18]

При выявлении инсулиномы можно подозревать синдром МЭН 1-го типа у пациентов:

• С другими эндокринопатиями, т. е. заболеваниями эндокринной системы (особенно гиперпаратиреозом). Случаи этих заболеваний в семье тоже имеют значение.
• С гастриномой или другими новообразованиями поджелудочной железы.
• При нефункционирующих панкреатических новообразованиях. Это образования в поджелудочной железе, не вырабатывающие гормоны. Например, аденома или киста.
• При множественных инсулиномах или при рецидиве опухоли после хирургического лечения ^[22].

Чтобы исключить или подтвердить синдром МЭН 1-го типа проводят гормональные исследования крови. Для диагностики первичного гиперпаратиреоза определяют уровни паратгормона, альбумин-скорректированного кальция и фосфора. Для диагностики пролактиномы оценивают уровень пролактина. Для исследования соматотропиномы определяют инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) ^[5]. Вместе с анализами крови используют лучевые методы диагностики органов-мишеней (МРТ гипофиза с контрастированием, УЗИ околощитовидных желёз, контрастное КТ надпочечников) ^[26].

Дифференциальная диагностика

Гипогликемия может развиваться не только из-за инсулиномы. Причиной снижения уровня глюкозы могут быть и другие состояниях и болезни:

• приём противодиабетических, антиаритмических, противогрибковых лекарств и антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда ^[1][4];
• хроническая болезнь почек;
• печёночная недостаточность;
• приём алкоголя и наркотиков;
• расстройства пищевого поведения ^[1];
• бариатрическая хирургия (операции для снижения веса).

Чтобы исключить эти причины, врач при сборе анамнеза (истории жизни и болезни) может спросить, какие лекарства принимает пациент, какие у него есть болезни, принимает ли он алкоголь или наркотики, проводились ли ранее операции и какие именно.

Операция — единственный эффективный метод лечения инсулиномы. При небольших опухолях предпочтительна энуклеация — органосохраняющая операция, при которой вырезается только опухоль. Крупные инсулиномы удаляют вместе с поражённой частью поджелудочной железы ^[6].

При злокачественных инсулиномах, дающих отдалённые метастазы, комбинируют операцию и лекарства (классические химиотерапевтические препараты и таргетную терапию). Основная цель этого лечения — уменьшить площади опухолевой массы и подавить её рост.

На предоперационной подготовке и у неоперабельных пациентов корректируют уровень глюкозы в крови с помощью лекарств. Им могут назначить Диазоксид — препарат, снижающий выработку инсулина в клетках поджелудочной железы ^[13][14]. Пациентам рекомендуется дробное питание, т. е. частые приёмы пищи маленькими порциями ^[9][11].

В послеоперационном периоде достаточно высока частота осложнений (25–77 %), причём как после дистальной резекции (частичного удаления) поджелудочной железы, так и после энуклеации ^[20]. Среди осложнений первые места занимают деструктивный панкреатит, псевдокиста поджелудочной железы и перитонит ^[20].

Улучшенное восстановление после операции

На этапе подготовки к операции, во время её проведения и после неё используют современный подход, который направлен на быструю реабилитацию пациента. Это улучшенное восстановление, или «fast-track surgery», — комплекс мероприятий, который помогает восстановить функциональные возможности пациента в раннем послеоперационном периоде ^[28]. Он включает в себя:

• предоперационную углеводную нагрузку, т. е. приём богатой углеводами жидкости, чтобы восполнить запасы гликогена;
• эпидуральную анальгезию, т. е. выключение чувствительности в нижней части живота и пояснице, вместо общего наркоза во время операции;
• отказ от сильнодействующих обезболивающих препаратов в послеоперационном периоде;
• раннее начало энтерального питания, т. е. приёма пациентом лечебных питательных смесей самостоятельно или через трубку, которая вводится через нос в желудок;
• раннюю мобилизацию (активность) пациентов и профилактику тромбоэмболических осложнений, т. е. закупорки сосудов сгустком крови (тромбом) ^[28].

После операции следует держать диету, а именно отказаться от животных жиров, острой и жареной пищи, на которую поджелудочная железа реагирует негативно.

На процесс реабилитации влияет физическое состояние пациента до операции, его возраст, а также сопутствующие заболевания.

Так как инсулинома крайне редко бывает злокачественной, в 90 % случаев она излечивается ^[9][13][14]. 10-летняя выживаемость после успешного хирургического удаления составляет 88 % ^[1]. У пациентов с синдромом MЭН 1-го типа частота послеоперационных рецидивов заболевания высокая — около 21 % в течение 10–20 лет ^[1][16].

Профилактика инсулиномы

Меры профилактики развития инсулиномы пока не разработаны. Однако пациенты могут самостоятельно контролировать гипогликемию. Во время приступа снижения глюкозы нужно принять пищу, которая содержит быстроусвояемые углеводы. Это может быть кусок шоколада, любая выпечка или фруктовый сок. Неоперабельным пациентам с инсулиномой рекомендовано дробное питание (до 10 раз в день).