Болезнь Штаргардта - симптомы и лечение

Болезнь Штаргардта, или ювенильная макулярная дегенерация (Stargardt's disease), — это редкое, передающееся по наследству заболевание, которое проявляется поражением фоторецепторов и пигментного эпителия центральной зоны сетчатки глаза.

Сетчатка пациента с болезнью Штаргардта [24]

Болезнь возникает при мутации в одном или нескольких генах, чаще всего в гене ABCA4. Геном называют самую маленькую единицу наследственности, которую родители могут передать ребёнку. Ген определяет признак, функцию или свойство. Если в нём происходит мутация, то организм теряет какие-то изначальные свойства этого гена. На сегодняшний день описано более 800 мутаций в гене ABCA4 (т. е. 800 разных способов «сломать» его), среди которых есть 5 наиболее популярных: p.G863A, p.L541P, p.A1038V, p.G1961E, p.P1380L ^[1].

Болезнью Штаргардта страдает 1 из 10 000 человек ^[2]. У девочек чаще встречается мутация, приводящая к такому типу болезни, который начинается в более раннем возрасте — в 10–19 лет ^[23].

Обычно заболевание проявляется до 30 лет (в 10–20 лет) и протекает с постепенным снижением остроты зрения обоих глаз до 0,1 и ниже. Однако иногда болезнь начинается в более взрослом возрасте, и острота зрения снижается менее сильно ^[3].

При заболевании появляется абсолютная или относительная центральная скотома — участок полного или частичного выпадения поля зрения. Также нарушается восприятие цветов, пропадает контрастная чувствительность и появляется светобоязнь ^[20].

Центральная скотома [25]

Сильнее всего ухудшается качество жизни пациентов с поражением всей макулы, так как в таком случае теряется центральное зрение: выпадает часть изображения в центре поля зрения и человек видит только периферию. Такое поражение встречается у 6 % пациентов ^[23].

Болезнь Штаргардта чаще всего связана с мутацией в гене ABCA4, реже — в генах ELOVL4, PROM1 и CNGB3. Эти гены кодируют уникальный белок-переносчик, участвующий в зрительном цикле, т. е. в механизме преобразования фотона (единицы света) в электрический сигнал. От того, насколько сохранна функция этого белка, зависит выраженность симптомов. Также на степень потери зрения влияет длительность заболевания.

Существует два типа наследования болезни Штаргардта :

• Аутосомно-доминантный — заболевание проявится, если у человека есть хотя бы один дефектный ген (от одного из родителей). Этот тип наследования характерен для генов ELOVL4 и PROM1.
• Аутосомно-рецессивный — болезнь возникает, только если повреждённый ген передан от обоих родителей. По этому типу заболевание наследуется при мутации в генах ABCA4 и CNGB3.

В целом, патогенез заболевания связан с повреждением сетчатки. Её фоторецепторы активно обновляются: около 10 % их массы каждый день поглощается нижележащим слоем — ретинальным пигментным эпителием ^[4]. Он является важным барьером между сосудистой оболочкой и нейроэпителием, в нём происходит транспорт питательных веществ и утилизация метаболитов.

Сетчатка глаза

При болезни Штаргардта в клетках этого слоя откладывается липофусцин-подобные соединения, которые токсичны для него, разрушают его структуру и нарушают работу. В результате страдают и погибают и фоторецепторы этой зоны.

Классифицировать болезнь Штаргардта проще всего по внешнему виду глазного дна, на основании чего в 1976 году Фишман выделил четыре стадии заболевания:

1. Крапчатость в макулярной области варьирует от слабых или неравномерных пигментных пятен до интенсивно окрашенных бронзового цвета. Они окружают кольцом фовеа (небольшую область в центре сетчатки глаза, которая отвечает за центральное зрение), диаметром с диск зрительного нерва. При этом электроретинограмма (ЭРГ) и электроокулограмма (ЭОГ) в норме. На этой стадии обычно ещё нет симптомов.
2. Пятна распространяются дальше от фовеа или даже за пределы сосудистых аркад и к носу до зрительного нерва. ЭРГ и ЭОГ в норме, но уже отмечается длительная темновая адаптация, т. е. человек дольше приспосабливается к слабому освещению.
3. На смену пятнам приходят атрофические изменения в макуле. ЭРГ и ЭОГ уже отличаются от нормы, появляются множественные скотомы.
4. Возникают обширные участки атрофии по всему глазному дну, снижается ответ на ЭРГ и концентрически сужаются поля зрения.

Анатомия глаза

Похожую, также основанную на внешнем виде глазного дна, классификацию предложили Нобель и Карр в 1979 году. Они выделили четыре типа болезни Штаргардта:

1. Центральная (макулярная) дегенерация без крапчатости (пятен) по периферии.
2. Макулярная дегенерация и пятна вокруг фовеа.
3. Более распространённая крапчатость, захватывающая всё глазное дно.
4. При обширной распространённой крапчатости макула не вовлечена в патологический процесс. Острота зрения остаётся достаточно высокой, поскольку поражение сетчатки не затрагивает фовеальную область ^[18].

Симптомы 1, 2 и 3-го типа принципиально не отличаются — заболевание во всех случаях протекает со снижением зрения и потерей контрастной чувствительности.

У всех больных по мере прогрессирования заболевания снижается острота центрального зрения, что неминуемо приводит к инвалидности и снижению качества жизни ^[18]. К осложнениям также можно отнести депрессию, тревогу и падения с травмами из-за слабого зрения.

В первую очередь при обследовании пациента с жалобами на снижение зрения проводится стандартный офтальмологический осмотр, включающий проверку зрения, внутриглазного давления, исследование полей зрения, а также осмотр глазного дна (офтальмоскопию). Это необходимо сделать для того, чтобы исключить другие причины низкой остроты зрения — менее редкие, чем наследственные дистрофии сетчатки.

Помимо офтальмоскопии, диагностика этого заболевания включает электроретинографию, оптическую когерентную томографию и флуоресцентную ангиографию глаза. Также показана консультация врача-генетика и генетический анализ.

Офтальмоскопия

Диагноз болезни Штаргардта можно предположить на основании характерной клинической картины при офтальмоскопии.

Офтальмоскопия

Так как происходит атрофия слоя фоторецепторов и ретинального пигментного эпителия, в центральной области появляется характерный металлический блеск, исчезают макулярный и фовеальный рефлексы. В дальнейшем патология проявляется светлым желтовато-белым пятном (атрофическим очагом). Похожие, но более мелкие пятна могут быть найдены по всему глазному дну. Однако выраженность изменений на глазном дне не связана напрямую со степенью снижения зрения ^[21]. Такая клиническая картина служит основанием для углублённой диагностики, включающей электроретинографию (ЭРГ) и оптическую когерентную томографию (ОКТ).

Электроретинография

ЭРГ — это метод, основанный на регистрации биопотенциалов, возникающих в сетчатке при световом раздражении. У пациентов с болезнью Штаргардта отмечается постепенное снижение частотных и амплитудных показателей на фоне сохранных скотопических компонентов ^[14].

Оптическая когерентная томография

ОКТ позволяет во всех деталях изучить слои сетчатки и определить, насколько повреждены её слои. На начальной стадии заболевания будет присутствовать лёгкая дезорганизация фоторецепторов, в дальнейшем прогрессирующая до полной атрофии пигментного эпителия в макулярной области и утраты там палочек и колбочек.

По снимкам ОКТ врач может чётко определить, в какой области произошли изменения. Для болезни Штаргардта характерным нарушением будет деформация слоя IS/OS — зоны раздела наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. Именно её повреждение приводит к столь сильному снижению зрения.

Повреждение слоя IS/OS. 1 — потеря слоя фоторецепторов в макулярной зоне (красный фрагмент); 2 — потеря фоторецепторов с распространением дезорганизации (жёлтая стрелка); 3 — распространённая потеря фоторецепторов [2]

Флуоресцентная ангиография глаза

Отличительным признаком болезни Штаргардта будет тёмная сосудистая оболочка при проведении флуоресцентной ангиографии глаза (ФАГ). Это связано с отложением липофусцина в зоне пигментного эпителия, что создаёт иллюзию более яркого свечения сосудов сетчатки, при этом нет свечения сосудов хориоидеи (сосудистой оболочки), а в макулярной зоне видны признаки географической атрофии — потери участков ретинального пигментного эпителия.

Так как исследование является инвазивным (требуется внутривенно вводить контраст), его не проводят рутинно. К тому же сейчас 10%-й раствор флуоресцеина натрия, необходимый для проведения ФАГ, недоступен в РФ. Однако есть более быстрый и неинвазивный метод — аутофлуоресценция глазного дна (ФАФ).

Дифференциальная диагностика

Многочисленные мутации гена АВСА4 могут быть причиной развития не только болезни Штаргардта, но и таких наследственных заболеваний сетчатки, как палочко-колбочковая дистрофия, колбочковая дистрофия и пигментная абиотрофия. Также есть множество других патологий, клинически и симптоматически схожих с болезнью Штаргардта. Даже генетический анализ не всегда позволяет их чётко отличить друг от друга ^[15].

Таким образом, болезнь Штаргардта нужно отличать от таких заболеваний, как:

• Сотовидная дистрофия сетчатки Дойна (семейно-доминантные друзы). Острота зрения может долго оставаться высокой ^[22]. Заболевание чаще всего манифестирует в 40–50 лет. Дистрофия Дойна связана с мутациями в гене EFEMP1, который играет роль в поддержании структуры макулярных клеток.
• Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки (ТРА). Как и при болезни Штаргардта, у пациентов с ТРА выявляют постепенное снижение остроты зрения и дефекты цветовосприятия, однако отличительной чертой будет прогрессирующее сужение полей зрения и никталопия — ухудшение зрения в сумерках. При осмотре глазного дна характерным признаком будет отложение пигмента в виде «костных телец», но существуют беспигментная и центральная формы, что значительно усложняет постановку диагноза ^[17].
• Ювенильный ретиношизис. При этом заболевании в макуле образуются кистозные полости с нежными складками, расходящимися в форме звезды. Также наблюдаются некоторые отличия при проведении ЭРГ ^[16].
• Болезнь Беста. Наиболее характерная клиническая картина проявляется на 2-й стадии, когда в макуле откладываются липофусциноподобные вещества, внешне напоминающую яичный желток, острота зрения при этом ещё довольно высокая. Другой отличительной особенностью будет аномальная ЭОГ: низкий постоянный потенциал и снижение коэффициента Ардена, при этом суммарная ЭРГ в норме ^[19].

Также выделяют такое состояние, как фундус флавимакулятус (fundus flavimaculatus, желтопятнистое глазное дно). Предполагается, что fundus flavimaculatus и болезнь Штаргардта генетически связаны, но в первом случае мутации более лёгкие ^[20]. Термином fundus flavimaculatus сейчас принято обозначать внешний вид глазного дна при болезни Штаргардта, при которой пятна широко распространены по всему глазному дну ^[21]. Но когда-то эта патология считалась отдельным заболеванием, так как имеет некоторые отличия. Например, у пациентов с fundus flavimaculatus заболевание часто начинается позднее и зрение ухудшается медленнее.

К сожалению, эффективных препаратов или методов лечения болезни Штаргардта пока нет, однако проводится много клинических исследований, направленных на снижение накопления липофусцина и регенерацию ретинального пигментного эпителия ^[4].

Фармакологические исследования

Экспериментальные препараты (первые пять — для управления процессами накопления и выведения липофусцина, последний — для управление процессами воспаления):

• ALK-001 (C20–D3-витамин A) от Alkeus Pharmaceuticals — это химически модифицированный витамин A, в котором атомы водорода замещены атомами дейтерия. Согласно результатам исследований, у пациентов, получавших этот изменённый витамин А, содержание гранул липофусцина в пигментном эпителии уменьшилось на 21 % ^[5].
• Фенретинид (N-(4-гидроксифенил) ретинамид, 4-HPR от Sirion Therapeutics — это синтетическое производное витамина A ^[7]. Согласно результатам исследования, у группы, получавшей лекарство, уменьшилась скорость роста атрофического очага, а также частота неоваскуляризации хориоидеи (прорастания новых патологических сосудов). Однако пятая часть испытуемых вышла из исследования из-за побочных эффектов, таких как снижение остроты зрения, ночная слепота и другие зрительные нарушения ^[6].
• A1120 (ICR-14967) — это неретиноидный антагонист белка RBP4, который снижает уровень ретинола в сыворотке крови на 75 % ^[4]. Интерес учёных заключался в том, что препарат не должен обладать рядом побочных эффектов, связанных с ретиноидами, например вызывать ночную слепоту и замедление темновой адаптации. Испытания на мышах были многообещающими, однако последующие клинические исследования на людях не проводились.
• Эмиксустат (Emixustat, ACU-4429) от Acucela Inc. — препарат хорошо переносится пациентами, но значимо не уменьшает развитие атрофии и изменение остроты зрения по сравнению с плацебо ^[9].
• Ремофусцин (Soraprazan) от Katairo GmbH — этот препарат направлен на физическое удаление липофусциновых гранул ^[8][10].
• Зимура (Zimura, авацинкаптад пегол) от IVERIC bio — подавляет систему комплемента (ключевой элемент врождённого иммунитета), стабилизирует мембраны клеток пигментного эпителия, тем самым уменьшает их гибель ^[4]. Исследование проводилось на пациентах с географической формой возрастной макулярной дегенерации — препарат позволил замедлить рост зоны атрофии на треть в течение года по сравнению с контрольной группой ^[11]. В России препарат пока недоступен.

Также несколько потенциальных препаратов находятся на стадии доклинических исследований (испытываются на мышах), например VM200 от Vision Medicine. Но пока неизвестно, когда перечисленные лекарства будут доступны пациентам.

Помимо сложных препаратов, находящихся только в руках учёных, есть то, что можно приобрести, — омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Так можно получить хоть и небольшой, но защитный эффект для сетчатки. Согласно исследованию (к сожалению, пока только на мышах), три месяца приёма омега-3 с соотношением арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот примерно 1:1,5 снижает количество гранул липофусцина и подавляет систему комплемента, что замедляет развитие заболевания ^[12].

Генная терапия

Болезнь Штаргардта вызвана мутацией в гене ABCA4 и потерей функции белка ABCR4, поэтому генотерапия является единственным способом устранить причину разрушения сетчатки.

Цели генной терапии — добавить работающий ген ABCA4 в ядра фоторецепторов и спровоцировать выработку необходимого транспортного белка, а также отрегулировать концентрацию провоспалительных факторов. Чтобы осуществить задуманное, используются вирусы, а конкретно лентивирус и аденоассоциированный вирус (AAV), однако они «маловместимы» (около 4,7 кб), что делает невозможным упаковку крупного гена ABCA4, размером которого около 7 кб ^[13]. Чтобы преодолеть эту проблему, разрабатываются сдвоенные AAV-векторы. Пока эти исследования находятся на стадии клинических испытаний и на практике терапия не применяется.

Терапия стволовыми клетками

Этот вид терапии направлен на регенерацию пигментного эпителия, так как его атрофия в макулярной области является важным звеном патогенеза заболевания.

Используются три вида стволовых клеток:

• стволовые клетки взрослых — хорошо делятся и дифференцируются во множество типов клеток;
• эмбриональные стволовые клетки (ЭСК);
• индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) — трансплантат реже всего отторгается.

Клинические испытания очень обнадёживают, хотя у всех, которые представлены на сегодняшний день, довольно малая выборка пациентов (10–38 человек). По заявлению самих исследователей, технология пока находится на начальном этапе и не применима массово ^[4].

Таким образом, врачи пока не умеют лечить ни одну из наследственных дистрофий сетчатки, в том числе болезнь Штаргардта. При этом заболевании доктор может предложить лишь добавки омега-3 и реабилитацию, чтобы человек мог приспособиться к жизни с плохим зрением.

Реабилитация

Реабилитация при болезни Штаргардта помогает повысить качество жизни при ухудшении зрения. Важно, чтобы программа реабилитации подбиралась индивидуально в зависимости от степени потери зрения и специфических потребностей каждого пациента.

Вот несколько мер из программы реабилитации при болезни Штаргардта:

• Освоение вспомогательных технологий: пациентов учат читать с увеличителями, пользоваться устройствами для аудиописания, компьютерными программами для слабовидящих и другими технологиями.
• Прохождение обучающих программ по реабилитации: учат навыкам навигации, ориентации в пространстве и другим полезным умениям.
• Поддержка психолога: пациентам может потребоваться эмоциональная поддержка и консультирование, поскольку потеря зрения может повлиять на их психологическое благополучие.
• Физическая реабилитация: физические упражнения и реабилитационные программы помогут справиться с физическими вызовами, возникающими из-за ухудшения зрения (например, пациенты смогут укрепить мышцы и это убережёт их от падений).
• Поддержка социальных служб: социальные работники помогут пациентам получить доступ к социальным услугам и ресурсам, которые позволят максимально адаптироваться к повседневной жизни (например, есть социальные работники, которые приходят к пациентам и делают уборку по дому, готовят еду или выходят с ними на прогулку).

Англоязычные группы помощи для людей с этим диагнозом:

• Foundation Fighting Blindness (FFB) — организация, посвящённая исследованиям и поддержке пациентов с различными заболеваниями глаз, включая болезнь Штаргардта;
• Stargardt's Connected — онлайн-сообщество для пациентов с болезнью Штаргардта, где можно обсуждать свои переживания, задавать вопросы и получать поддержку;
• Macular Society — британская благотворительная организация, которая предоставляет информацию и поддержку пациентам с макулярной дегенерацией, включая болезнь Штаргардта.

Российские группы поддержи:

• сайт и соцсети Межрегиональной общественной организации содействия и помощи больным с наследственными заболеваниями сетчатки «Чтобы видеть!»;
• телеграм-каналы пациентов с болезнью Штаргардта.

Заболевание не затрагивает общее состояние здоровья, не влияет на продолжительность жизни и не всегда приводит к полной слепоте. Долгосрочный прогноз сильно зависит от типа болезни и возраста, в котором она началась: чем раньше начинает снижаться зрение, тем ниже будет в итоге его острота ^[18][20].

Не существует способов профилактики болезни Штаргардта. Но чтобы замедлить потерю зрения, рекомендуется защищать глаза от солнца, поскольку воздействие яркого света может привести к образованию транс-ретиналя в фоторецепторах, что способствует накоплению липофусцина, токсичного для пигментного эпителия.

В некоторых исследованиях установлена связь между курением и снижением остроты зрения, поэтому нужно отказаться от курения, в том числе пассивного.

Наконец, пациентам следует избегать высоких доз витамина А, что может привести к повышенному накоплению липофусцина и ухудшению зрения ^[21]. Здесь имеется в виду приём именно добавок с витамином А. Продуктов, содержащих большое количество этого витамина, можно не избегать, так как ими нельзя набрать высокую дозу.