Болезнь периодическая - симптомы и лечение

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ; Familial Mediterranean fever) — это наследственное заболевание, при котором периодически повторяются эпизоды лихорадки и воспаляются серозные оболочки, такие как плевра (вокруг лёгких), перикард (вокруг сердца), брюшина (в брюшной полости), синовиальные оболочки (в области суставов) и др.

ССЛ впервые была описана американским врачом H. A. Reimann в 1948 году. Он наблюдал пациентов с периодической лихорадкой, которая начиналась в детстве и продолжалась десятилетиями с определённой периодичностью. Для этой патологии был предложен термин «периодическая болезнь» ^[20][21].

Ещё одно название болезни — «наследственный семейный амилоидоз», так как без лечения у пациентов с ССЛ постепенно развивается вторичный (АА) амилоидоз (накопление в органах патологического белка амилоида). В дальнейшем это может привести к почечной недостаточности ^{[1][2][3][4][5]}.

Причины и факторы риска развития ССЛ

ССЛ связана с мутациями в гене MEFV. Этот ген отвечает за образование белка пирина, который участвует в регуляции врождённого иммунного ответа ^{[1][2][3][4][5]}.

Заболевание обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. чтобы оно проявилось, человеку от родителей должно достаться 2 мутантных гена ^{[1][2][3][4][5]}.

Чаще всего оба родителя являются здоровыми носителями одного мутантного гена, т. е. у них нет болезни. При этом вероятность проявления болезни у их ребёнка составляет 25 %. Если же один родитель болен ССЛ, а другой является носителем мутантного гена, то вероятность, что ребёнок унаследует болезнь (получит две мутантные копии) — 50 %.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

У части пациентов (10–20 %) одна или даже обе копии гена оказываются нормальными. Это говорит о том, что в развитии болезни также участвуют эпигенетические факторы (которые влияют на работу генов) и факторы внешней среды ^[5][6].

Распространённость ССЛ

ССЛ наиболее распространена среди жителей Средиземноморского региона — армян, турок, арабов и евреев. Это связано с тем, что в этих группах часто встречаются мутации в гене MEFV ^{[1][2][3][4][5]}. Частота заболевания в этих популяциях составляет около 1–3 случая на 1000 человек.

Из-за миграции населения заболевание регистрируется в разных странах, включая Россию. В РФ большинство пациентов — это армяне, азербайджанцы или народы Северного Кавказа. Но есть отдельные наблюдения периодической болезни среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России ^[1].

ССЛ чаще всего начинает проявляться в возрасте 5–15 лет, течение у болезни хроническое рецидивирующее ^[5]. Основными симптомами являются повторяющиеся приступы лихорадки (до 39–40 °C), боль в животе, грудной клетке, суставах и мышцах, а также кожные высыпания. Боль возникает из-за серозитов (воспаления серозных оболочек): перитонита, плеврита, перикардита и артрита.

Плеврит

Приступы возникают спонтанно и не имеют чёткой периодичности. Длятся они, как правило, 1–3 суток ^[4], после чего симптомы спонтанно проходят. Частота обострений варьирует от нескольких эпизодов в год до нескольких в месяц (в среднем бывает один приступ в 2–6 недель) ^[1][4][5].

Обострение может возникнуть из-за физических и/или эмоциональных факторов, например переохлаждения, травмы, инфекции, менструации или смены обстановки. В половине случаев за несколько часов до приступа пациенты испытывают симптомы-предвестники: изменения вкуса, потерю аппетита, настроения (тревожность, раздражительность, беспокойство) и др. ^[7][8]

У большинства пациентов (90 %) ССЛ протекает в виде абдоминальной формы — с повышением температуры и перитонитом (воспалением брюшины). Лихорадка начинается внезапно и достигает пика за несколько часов. На её фоне возникает перитонит. Боль в животе начинается в одном месте и распространяется на всю брюшную полость, при этом её тяжесть варьируется. Иногда клиническая картина имитирует «острый живот», что может приводить к необоснованным операциям до установления диагноза ^[4].

Менее чем у 50 % пациентов наблюдается односторонний плеврит (воспаление плевры). Он может возникать как самостоятельно, так и в сочетании с перитонитом и лихорадкой. Для него характерна сильная боль в груди, одышка, отставание в дыхании грудной клетки на поражённой стороне ^[4][9].

Другие проявления ССЛ:

• Боль и отёк суставов из-за артрита (воспаления суставов). Развивается более чем у 50 % пациентов ^[4]. Как правило, поражается один или два сустава, чаще коленные, голеностопные или тазобедренные. Суставные проявления имеют характер летучих артралгий — когда боль переходит с одного сустава на другой. По окончании приступа все симптомы полностью исчезают, не оставляя изменений. Ревматоидный фактор в анализе крови не определяется ^[1].
• Рожеподобная сыпь на нижней части голени ^[1].

Покраснение и сыпь на нижней части голени при ССЛ [4]

• Отёк и боль в области гениталий, мошонки из-за воспаления влагалищной оболочки яичка ^[1].
• Мышечная боль. Чаще возникает в икроножных мышцах при физической нагрузке. Наиболее тяжёлым мышечным проявлением является затяжная фебрильная миалгия, которая характеризуется интенсивной болью в мышцах и лихорадкой и продолжается до 10 недель ^[4].
• В редких случаях (1–2 %) воспаляется серозная оболочка сердца — перикард, и возникает перикардит. Его основными симптомами является боль за грудиной и одышка ^[1][4][5].

Несмотря на тяжесть симптомов в период обострения, большинство пациентов быстро и без осложнений восстанавливаются и чувствуют себя полностью здоровыми до следующего приступа ^[5]. При этом у значительного числа пациентов с ССЛ наблюдается хроническое, клинически не выраженное воспаление, из-за которого возникает риск развития амилоидоза, почечной недостаточности и других осложнений заболевания ^[10][11].

Как уже говорилось, возникновение ССЛ связано с мутациями в гене MEFV, который отвечает за образование белка пирина. Этот белок участвует в регуляции врождённого иммунитета, контролируя активацию инфламмасомы — особого комплекса в клетках. Этот комплекс запускает выработку провоспалительного вещества — интерлейкина-1β (ИЛ-1β).

При мутациях MEFV происходит неконтролируемая активация пирин-инфламмасомы. Из-за этого ИЛ-1β вырабатывается в избытке и возникают типичные воспалительные приступы ССЛ ^[12][13]. Между атаками может сохраняться субклиническое (бессимптомное) воспаление ^[2][14].

Хроническое скрытое воспаление приводит к повышению уровня сывороточного амилоида A (САА) — патологического белка. Если САА долго находится в крови, он накапливается в органах, т. е. развивается амилоидоз. Преимущественно он откладывается в почках, на этом фоне у пациентов, не получающих лечения, развивается хроническая болезнь почек ^[3][4][15]. Тяжесть заболевания частично определяется типом мутации MEFV, например, мутация M694V связана с более тяжёлым течением и высоким риском амилоидоза ^[3][4].

Общепринятой классификации заболевания нет. В большинстве стран используются различные критерии установления диагноза ССЛ. В России используется классификация ССЛ, разработанная Арутюняном В. М. и Акопяном Г. С. ^[1].

Классификация семейной средиземноморской лихорадки:

• По клинической форме:
• абдоминальная форма — с развитием перитонита (наиболее частая);
• торакальная — с преобладанием плеврита;
• смешанная — с сочетанием различных проявлений.
• По дополнительным клиническим проявлениям:
• почечный синдром;
• суставной синдром;
• неврологический синдром (с головной болью, судорогами, нарушением чувствительности, слабостью в руках и ногах и другими симптомами);
• эндокринопатический синдром (возникает из-за поражения эндокринных органов амилоидозом; проявления зависят от вовлечённого органа и могут включать слабость, снижение веса, нарушения менструального цикла, снижение либидо и другие гормональные нарушения);
• кожный синдром.
• По течению:
• частые приступы (2 раза в месяц и более);
• приступы умеренной частоты;
• редкие приступы (2 раза в год и реже).
• По активности процесса:
• стадия обострения;
• относительная ремиссия;
• ремиссия (отсутствие приступов в течение года) ^[1].

Осложнения ССЛ преимущественно связаны с последствиями хронического воспаления, которое может сохраняться в межприступный период. Наиболее значимым и определяющим прогноз осложнением при отсутствии лечения является AA-амилоидоз ^[2][3][4][5].

Белок САА прежде всего накапливается в почках и нарушает их работу. Первый признак поражения почек при амилоидозе — протеинурия (появление белка в моче). Из-за постоянной потери белка с мочой появляются выраженные отёки, чаще на ногах и лице. Работа почек постепенно ухудшается с развитием хронической болезни почек. При прогрессировании может развиться терминальная почечная недостаточность, которая требует заместительной терапии (гемодиализа).

Реже амилоид откладывается в печени, селезёнке и кишечнике, что может сопровождаться их увеличением, диареей и нарушением всасывания питательных веществ (мальабсорбция) ^[4][5][16].

ССЛ может увеличивать риск развития других иммуноагрессивных заболеваний: узелкового полиартериита, геморрагического васкулита, болезни Бехчета, ювенильного артрита, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), рассеянного склероза и увеита ^[1][17].

Также ССЛ может быть причиной бесплодия у нелеченных женщин из-за формирования спаек в малом тазу, препятствующих зачатию. Однако у пациенток, которые регулярно наблюдаются и получают лечение, риск бесплодия, связанного именно с ССЛ, может быть не таким высоким, как считалось ранее ^[18].

Основной лечащий врач при ССЛ — ревматолог, но из-за разнообразных симптомов пациент может обратиться к разным специалистам, зачастую сначала идут к гастроэнтерологу. Заподозрив ССЛ, гастроэнтеролог или другой врач направит пациента к ревматологу.

Диагноз ССЛ основывается на характерных симптомах, данных лабораторных и инструментальных обследований и подтверждается молекулярно-генетическим исследованием гена MEFV ^[1][4][5].

При сборе жалоб пациенты могут указывать на такие характерные симптомы, как периодически повторяющийся подъём температуры тела до 38–40 °С, боль в животе и/или грудной клетке, высыпания на коже и др. ^[1]

Лабораторная и инструментальная диагностика

Из лабораторных исследований пациентам назначают общий анализ крови (ОАК), а также анализ на С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А, дополнительно может потребоваться анализ на ферритин и фибриноген.

Во время обострения появляются признаки воспалительного процесса: повышение уровня лейкоцитов за счёт нейтрофилов, увеличение скорости оседания эритроцитов, уровня тромбоцитов, СРБ, ферритина, фибриногена и сывороточного амилоида А. В межприступный период ОАК в норме.

В моче проверяют уровень общего белка. Если он больше 0,5 г/сутки, это может указывать на развитие амилоидоза почек ^{[1][2][3][4][5]}.

Другие исследования:

• Для подтверждения плеврита выполняют рентгенографию грудной клетки. Выявляют выпот — патологическое скопление жидкости в плевральной полости.
• Для выявления перикардита — электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ).
• При поражении суставов в отдельных случаях может проводиться исследование синовиальной жидкости (её получает при пункции сустава). При этом исследовании обычно выявляют стерильный воспалительный выпот ^[1][4].

Пункция сустава

Молекулярно-генетическое исследование

Чтобы подтвердить ССЛ, выполняют молекулярно-генетическое исследование гена MEFV. Согласно клиническим рекомендациям, оно должно проводиться всем пациентам с лихорадкой и предполагаемым диагнозом, однако не во всех больницах и клиниках есть возможность для такого анализа, поэтому его делают не всем. Он особенно полезен при неясной клинической картине, атипичном течении, раннем начале заболевания, наличии семейного анамнеза или в рамках медико-генетического консультирования.

Чаще всего мутации находятся в 10-м экзоне гена MEFV, однако для выявления редких мутаций рекомендуется полногенное исследование. Нужно учитывать, что примерно у 10–20 % пациентов нет мутаций MEFV, тем не менее они отвечают диагностическим критериям ССЛ, т. е. отрицательный результат генетического тестирования не исключает диагноз ССЛ ^[1][4][5].

Диагностические критерии ССЛ

В ряде случаев, например если нет возможности провести генетическое тестирование, могут использоваться разные диагностические критерии ССЛ, такие как критерии Тель-Хашомер:

• Большие критерии:
• рецидивирующая лихорадка с артритом и/или серозитом;
• АА-амилоидоз без других предрасполагающих заболеваний;
• положительный эффект лечения Колхицином.
• Малые критерии:
• рецидивирующие атаки лихорадки;
• эризипелоидная сыпь;
• случаи семейной средиземноморской лихорадки у родителей ^[1].

Чтобы поставить диагноз ССЛ, нужно наличие 2 больших критериев или 1 большого и 2 малых. Предположительный (вероятный) диагноз ставят, если есть 1 большой и 1 малый критерий ^[1].

Дифференциальная диагностика

В ходе обследования врач будет исключать болезни, которые по тем или иным признакам похожи на ССЛ. К таким заболеваниям относятся:

• острая перемежающаяся порфирия;
• наследственный ангионевротический отёк с приступами боли в животе;
• рецидивирующий панкреатит и другие наследственные рецидивирующие лихорадки ^[5].

Цель терапии ССЛ — не допустить развития острых приступов и свести к минимуму субклиническое воспаление между приступами. Контроль воспаления даже в бессимптомные периоды может предотвратить развитие и прогрессирование АА-амилоидоза ^[1][4][5].

Препарат первой линии — Колхицин. Его назначают всем пациентам вскоре после установления диагноза «Семейная средиземноморская лихорадка» независимо от частоты и интенсивности приступов. Чаще всего препарат назначают на всю жизнь. Обычно начинают с более низкой дозы, затем постепенно увеличивают в зависимости от эффекта и переносимости пациентом, не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу (2 мг/сут).

Колхицин позволил значительно улучшить прогноз больных с ССЛ, снижая риск развития амилоидоза и урежая приступы ССЛ ^[21].

Важно принимать препарат регулярно, строго в соответствии с предписанием лечащего врача. Если принимать его только во время острого приступа ССЛ или увеличивать дозы во время приступа, лечение не будет эффективным. Кроме того, это связано со значительными побочными эффектами ^[1][4].

Наблюдение

После начала приёма Колхицина проводится тщательное обследование через 3–6 месяцев и далее каждые 6 месяцев. Оно необходимо, чтобы оценить, как лечение влияет на частоту и тяжесть приступов, а также исключить токсическое воздействие препарата. Лабораторное обследование включает:

• общий анализ крови (ОАК);
• скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
• уровень СРБ и СAA;
• биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, билирубин и его фракции, креатинин, мочевина, мочевая кислота, глюкоза, ферритин, железо, кальций, витамин В12, калий, триглицериды, холестерин, натрий, ЛДГ, КФК, АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ, амилаза);
• иммуноглобулины крови;
• анализ на белок в моче, появление которого может быть первым признаком развития амилоидоза почек ^[1][4][5].

Побочные эффекты

Если печень и почки работают нормально и дозы Колхицина не превышают максимальных, то препарат безопасен даже при постоянном приёме в течение десятилетий. В том числе его можно применять беременным и кормящим пациенткам с ССЛ ^[1][3].

При приёме низких доз побочные эффекты возникают редко, обычно они касаются желудочно-кишечного тракта и включают диарею, тошноту и рвоту. К менее распространённым побочным эффектам относятся угнетение кроветворения, повреждение печени, мышц и выпадение волос ^[1][3].

Риск развития побочных эффектов выше, если есть хроническая болезнь почек и/или цирроз печени. При этих болезнях уровень Колхицина в крови повышается, что делает его более токсичным ^[4][5].

Другое лечение

При неэффективности или непереносимости Колхицина, пациентам назначают генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибитор интерлейкина-1β (Канакинумаб) или ингибитор интерлейкина-1α и -1β (Анакинра). В ряде случаев назначаются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Адалимумаб, Этанерцепт, Голимумаб) или ингибиторы интерлейкина-6 (Тоцилизумаб).

Если у пациентов с ССЛ основным проявлением является хроническое поражение суставов (артрит) и Колхицин не помогает, рассматриваются Метотрексат и Сульфасалазин ^[1][4][5].

Пациентам, у которых возникает боль в ногах при физической нагрузке, рекомендуют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Диклофенак, Нимесулид, Ибупрофен, Мелоксикам. Иногда применяется Анакинра ^[1][4][5]. Препараты и дозировки подбирает врач-ревматолог на основании клинической картины.

Иногда может потребоваться лечебная физкультура или хирургическое лечение, например эндопротезирование при артрозе тазобедренного сустава (коксартрозе) III–IV стадии ^[1]. Пациентам с амилоидозом и терминальной почечной недостаточностью выполняется гемодиализ ^[4].

Гемодиализ

Лечение острых приступов

Чтобы избавить пациента с ССЛ от лихорадки и боли, назначают НПВП. Также эти препараты применяют на этапе обследования, когда диагноз ССЛ ещё не установлен ^[1]. При выраженном болевом синдроме до установления диагноза в отдельных случаях используются наркотические анальгетики, однако их длительное применение не рекомендуется ^[19].

При выраженных и/или опасных для жизни проявлениях обострения (плеврит, перикардит, перитонит и др.), а также при затяжной фебрильной миалгии рекомендовано лечение глюкокортикостероидами (ГКС): Метилпреднизолоном, Преднизолоном, Бетаметазоном ^[1][4].

Также при обострениях может использоваться Анакинра «по требованию» в виде однократной инъекции. Её могут применять при появлении характерных предвестников либо в самом начале приступа. Такой подход может предотвратить обострение, сократить его продолжительность, облегчить симптомы и/или нормализовать показатели воспаления. Однако этот подход не устраняет субклиническое воспаление в период между обострениями, соответственно, не защищает от амилоидоза почек. Поэтому лечение Анакинрой «по требованию» должно дополнять стандартную терапию Колхицином, а не заменять её ^[4].

Прогноз при ССЛ зависит от своевременности диагностики, начала лечения и приверженности к терапии. При раннем назначении лечения, регулярном приёме Колхицина и/или альтернативной терапии у большинства пациентов достигается хороший контроль заболевания. Это позволяет предотвратить осложнения, обеспечить нормальную продолжительность жизни и её удовлетворительное качество ^[3][14][15].

Профилактика ССЛ

Первичная профилактика проводится, чтобы предотвратить болезнь у будущих детей или выявить её на самых ранних стадиях, ещё до появления симптомов. Для этого семьям из групп риска (народам, у которых часто встречаются мутации гена MEFV) рекомендуют:

• генетическое консультирование;
• молекулярно-генетическое тестирование (если в семье уже есть больные ССЛ);
• в отдельных случаях — пренатальную диагностику (проверку плода во время беременности) ^[1][3].

Вторичная профилактика (у пациентов с уже установленным диагнозом) направлена на снижение частоты и тяжести обострений, подавление хронического воспаления в межприступный период и развития осложнений. Основой вторичной профилактики является регулярный приём Колхицина и оценка активности заболевания ^{[3][5][14][15]}.