Амавроз Лебера - симптомы и лечение

Амавроз Лебера (Leber's amaurosis) — это наследственное заболевание сетчатки, при котором дети полностью или частично теряют зрение в раннем возрасте или почти не видят с рождения. Для болезни характерна утрата центрального зрения, нистагм (повторяющееся неконтролируемое подёргивание глаз), вялая или отсутствующая реакция зрачка на свет и светобоязнь ^[2][3].

Синоним — врождённый амавроз Лебера (ВАЛ). В некоторых источниках болезнь называют генерализованным врождённым пигментным ретинитом ^[5].

Амавроз в переводе с греческого языка означает абсолютную слепоту (греч. Amauros — «тёмный, слепой»). Полная слепота может быть связана с многими причинами, в том числе и не офтальмологическими. Однако амавроз как самостоятельное заболевание впервые описал в 1869 году немецкий офтальмолог Теодор Карл Густав фон Лебер, в честь которого и назвали эту болезнь ^[1].

Распространённость

Амавроз Лебера относится к группе наследственных дистрофий сетчатки. Его мировая распространённость составляет 1 случай из 30–81 тыс. новорождённых, т. е. это довольно редкое заболевание ^[4]. При этом амавроз Лебера — одна из частых причин полной или частичной слепоты у детей до 10 лет ^[2]. Диагноз подтверждается более чем у 20 % детей, посещающих школы для слепых и слабовидящих. Среди всех наследственных дистрофий он отмечается более чем в 5 % случаев ^[4].

Причины амавроза Лебера

Причиной болезни являются мутации в генах, отвечающих за нормальную работу сетчатки — внутренней оболочки глаза, которая улавливает свет и помогает нам видеть.

Согласно одному из зарубежных источников, к 2021 году было определено уже 38 генов, участвующих в развитии заболевания, и исследования в этом направлении ещё продолжаются ^[4].

Гены в организме отвечают за образование белков. Мутации в генах приводят к тому, что белки формируются неправильно или совсем не образуются. При амаврозе Лебера нарушается формирование белков, которые помогают фоторецепторам сетчатки (палочкам и колбочкам) улавливать свет. Из-за разных видов этих нарушений сетчатка может изменяться по-разному, поэтому в каждом конкретном случае может быть различная степень снижения зрения, неоднородные изменения в сетчатке и неодинаковая остаточная функция поражённых фоторецепторов ^[4].

Палочки и колбочки сетчатки

Чаще отмечается аутосомно-рецессивный тип наследования, когда мутировавший ген передаётся от обоих родителей. Но встречается и аутосомно-доминантное наследование, при котором для развития болезни достаточно мутировавшего гена от одного родителя.

Фактор риска заболевания — это родитель, который болеет амаврозом Лебера или является носителем патологического гена, а также близкие кровные родственники, у которых была слепота с детства.

Основным симптомом болезни является отсутствие центрального зрения. При его утрате невозможно различить детали в центре поля зрения, вместо этого видно одно или несколько тёмных или размытых пятен. Бывают варианты, когда центральное зрение утрачено не полностью, в таких случаях отмечается концентрическое сужение зрения, при котором поля зрения выпадают со всех сторон, из-за чего зона видимости сильно сужается — сохраняется только в центре, как через трубу.

В большинстве случаев родители уже в первые 3–4 месяца жизни малыша сами могут заметить, что у ребёнка блуждающий взгляд, нистагм, он не фиксирует взгляд на предметах и не реагирует на яркий свет. Нередко появляется окулодигитальный симптом (симптом Франческетти) — ребёнок постоянно трёт и давит на глаза пальцем. В итоге из-за недоразвитой жировой клетчатки и постоянного давления глаз выглядит запавшим, что напоминает энофтальм.

Из-за частого трения глаза могут казаться воспалёнными. Также характерны светобоязнь, снижение зрения в сумеречное время («куриная слепота»), в редких случаях встречается кератоконус (заболевание роговицы, при котором она истончается и приобретает коническую форму) ^[6]. Как правило, ухудшение зрения прогрессирует, а в некоторых случаях сочетается с другими нарушениями:

• нефронофтизом — генетической болезнью почек;
• нарушением обоняния;
• умственной отсталостью;
• задержкой нервно-психического развития;
• неврологическими и нейромышечными нарушениями, например глазодвигательной апраксией, при которой сложно совершать волевые, целенаправленные движения глазами;
• церебральной атрофией (уменьшением объёма мозга из-за гибели нейронов) ^[5][7].

Амавроз Лебера может развиваться как у абсолютно здоровых детей, так и быть частью системного врождённого синдрома, поэтому при появлении описанных выше симптомов нужно как можно раньше обратиться к офтальмологу, чтобы он совместно с педиатром комплексно оценил здоровье ребёнка.

Сетчатка — это внутренняя оболочка глаза, которая обеспечивает зрительное восприятие. Свет, отражённый от предметов, попадает на сетчатку, где происходят сложные фотохимические реакции. Эти реакции преобразуют свет в нервный сигнал, который передаётся в головной мозг через зрительный нерв и зрительный тракт. Мозг понимает такие сигналы как картинку окружающего мира.

Как мы видим окружающий мир

Сетчатка обеспечивает центральное и периферическое зрение. Благодаря центральному зрению при прямом взоре мы видим чётко как близкие, так и дальние предметы. А периферическим зрением мы видим при непрямом взоре всё вокруг центрального объекта, благодаря чему можем ориентироваться в пространстве.

Все десять слоёв сетчатки участвуют в восприятии и передаче светового импульса, а за анализ цвета и формы в основном отвечают фоторецепторы: палочки и колбочки. В сетчатке около 100–120 млн палочек и около 7 млн колбочек. Палочки отвечают за восприятие формы объекта и света (день/ночь) за счёт преобразования пигмента родопсина. А колбочки — за цветовое восприятие за счёт пигмента йодопсина трёх цветов: красного, зелёного и синего. В ночное время преимущественно работают палочки, днём — колбочки, а в сумерках все фоторецепторы на определённом уровне активны.

Слои сетчатки

В центре сетчатки (макуле) расположено больше колбочек, а за центральной частью — палочек. В сетчатке нет чувствительных нервных окончаний, поэтому патологические процессы чаще всего безболезненны.

При амаврозе Лебера из-за мутации генов нарушается эмбриональное развитие фоторецепторов, и они формируются неправильно: изменяется их структура, нарушается переработка и передача светового импульса. Поэтому зрение бывает сильно снижено уже с рождения. Но в зависимости от генетической формы степень снижения зрения и клинические проявления амавроза различны ^[8][9].  И даже может быть отсутствие заболевания у детей, родители которых страдают амаврозом, т. е. мутировавший ген им может не передаться. 

Амавроз Лебера относится к группе наследственных дистрофий сетчатки (НДС).

Классификация НДС:

1. Дистрофии, при которых преобладают нарушения работы палочек:
2. пигментный ретинит;
3. палочково-колбочковая дистрофия;
4. врождённый амавроз Лебера;
5. дистрофия сетчатки с ранним началом;
6. тяжёлая дистрофия сетчатки с началом в раннем детстве с врождённым или ранним ухудшением зрения.
7. Дистрофии, при которых преобладают нарушения работы колбочек (включая наследственные макулярные дистрофии):
8. колбочковые дистрофии;
9. колбочково-палочковые дистрофии;
10. макулярные дегенерации (болезнь Штаргардта, болезнь Беста и др.) ^[10].

Но при постановке диагноза врачи пользуются Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Согласно ей, выделяют следующие наследственные дистрофии сетчатки:

• пигментный ретинит;
• болезнь Штаргардта;
• вителлиформные макулодистрофии (бестрофинопатии, в том числе болезнь Беста);
• врождённый амавроз Лебера;
• колбочковая дистрофия и колбочково-палочковая дистрофия ^[10].

Клинико-генетических форм амавроза Лебера довольно много, данные разнятся и продолжают обновляться. Например, в базе данных OMIM (онлайн-ресурс «Менделевское наследование у человека») отмечено 19 форм ^[26].

Клинико-генетические формы врождённого амавроза Лебера (ВАЛ), согласно OMIM

При разных формах могут быть разные проявления. Например при ВАЛ 2 наблюдается относительно хорошее зрение в раннем возрасте и возможно его временное незначительное улучшение, а при ВАЛ 7 — тяжёлая относительно стабильная потеря зрения уже в первые несколько месяцев жизни.

В зависимости от клинико-генетической формы ВАЛ дети могут не видеть с рождения, а могут постепенно терять зрение в течение первых 10 лет жизни. Зрение ухудшается медленно и стабильно, иногда бывает незначительное улучшение, но затем болезнь прогрессирует вплоть до частичной или полной слепоты.

Слепота влияет на развитие детей — они медленнее учатся говорить или двигаться, могут казаться замкнутыми, у них бывает снижен интеллект, но занятия с педагогами и врачами помогут им расти и учиться.

При некоторых формах будет нарушаться формирование глазных структур, например роговицы ^[7].

Если заболевание выявить на ранних этапах и определить патологический ген, то есть шанс провести генозаместительную терапию, сохранить и даже улучшить зрение, поэтому так важно как можно раньше обратиться к офтальмологу при появлении подозрительных симптомов ^[24].

Если родители заметили, что ребёнок боится света или не реагирует на него, не фиксирует взгляд или постоянно трёт глаза и давит на них, следует сразу обратиться к офтальмологу, который проведёт комплексное офтальмологическое обследование ^[7].

Диагноз наследственных дистрофий выставляется на основании жалоб, анамнеза (истории жизни и болезни), результатов офтальмологического и молекулярно-генетического обследования.

Сбор жалоб и анамнеза

При беседе с врачом важно рассказать о беременности и родах:

• были ли какие-то осложнения внутриутробного развития ребёнка или родовые травмы;
• на каком сроке родился ребёнок;
• каким был его вес и рост при рождении.

Также врач может спросить, как развивался ребёнок в течение первого года жизни, все ли навыки формировались в срок.

Офтальмологическое обследование

В него входит:

• Визометрия (проверка остроты зрения по таблицам) и авторефрактометрия (оценка рефракции глаза, т. е. его способности фокусировать световые лучи на сетчатке). Как правило, оценить остроту зрения по таблице невозможно из-за раннего возраста проявления болезни или слишком низкого зрения. Чаще всего зрение у таких детей соответствует счёту пальцев у лица, т. е. ребёнок может различить и посчитать пальцы на руке, если их поднести близко к лицу. Иногда определяется только светопроекция, при этом ребёнок может только различать наличие света и определять направление, откуда он исходит ^[14].
• Тонометрия (оценка внутриглазного давления). Внутриглазное давление при амаврозе Лебера, как правило, в пределах нормы. Его определяют для понимания индивидуальной нормы, чтобы своевременно выявить осложнения на фоне терапии.
• Биомикроскопия глаза (осмотр переднего отрезка глаза с помощью щелевой лампы). Её проводят, чтобы проверить прозрачность оптических сред (роговицы, хрусталика и стекловидного тела). В 46,4 % случаев при амаврозе обнаруживают врождённую катаракту (помутнение хрусталика) ^[15]. Иногда выявляется кератоконус.

Биомикроскопия глаза

• Офтальмоскопия в условиях медицинского мидриаза (осмотр глазного дна при расширенном зрачке). В начале заболевания типичных нарушений на глазном дне может и не быть, но позже появляются изменения в виде костных телец и атрофических фокусов ^[5]. Изменения на глазном дне оценивают не только при диагностике заболевания, но и в дальнейшем, чтобы следить за прогрессированием болезни: при плановом наблюдении офтальмоскопию нужно проходить 1 раз в 6 месяцев, а при мониторинге после введения лечебного препарата — через 1, 3, 6 и 12 месяцев и затем не реже 1 раза в год ^[11][16].
• Периметрия (оценка полей зрения). Тоже необходима как для диагностики заболевания, так и для оценки его прогрессирования. Если остаточное зрение позволяет провести это обследование, то, как правило, выявляют выраженное нарушение светочувствительности сетчатки и выпадение полей зрения вплоть до концентрического сужения ^[10].
• Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры. Проводится при наличии необходимой аппаратуры. Фотографии глазного дна позволяют специалистам разного уровня отслеживать динамику объективно, а не только по субъективному офтальмоскопическому описанию. Поэтому исследование рекомендуется проводить всем пациентам с наследственной дистрофией сетчатки как при диагностике, так и при динамическом наблюдении и контроле за лечением ^[10].
• Проверка цветоощущения по таблице Рабкина или с помощью оттеночного теста Фарнсворта — Манселла. Это исследование можно провести только у детей с 6 лет и при наличии остаточного зрения. Оно может служить дополнительным методом для дифференциальной диагностики, так как при амаврозе наблюдается выраженное нарушение цветоощущения ^[10][17].
• Электроретинография (ЭРГ). С помощью ЭРГ оценивают электрофизиологическую активность сетчатки, возникающую в ответ на световое раздражение. По реакции на такое раздражение можно определить, насколько сохранена функция сетчатки. ЭРГ проводят в разных режимах: максимальном, общем, колбочково-палочковом, макулярном (локальном) или мультифокальном (мф-ЭРГ), если возможно, паттерн-ЭРГ ^[17]. Электроретинография является ключевым методом в установлении диагноза «амавроз Лебера», так как из-за раннего возраста пациентов и наличия нистагма не у всех возможно осмотреть глазное дно и оценить зрение. При амаврозе активность сетчатки не регистрируется или она сильно уменьшена, а вот нормальная ЭРГ полностью исключает этот диагноз ^[10][18].
• Оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной области. Это аппаратная диагностика состояния сетчатки, которая позволяет получить снимок с послойным её строением. При амаврозе часто наблюдается атрофия (истончение) сетчатки ^[2].

Если болезнь заподозрили у ребёнка до 3 лет, то в первую очередь проводится визометрия, авторефрактометрия, определение зрачкового рефлекса и ЭРГ, чтобы оценить зрительные функции ребёнка. При подозрении на амавроз Лебера в дошкольном и школьном возрасте важно провести комплексную диагностику.

Молекулярно-генетическое обследование

Чтобы окончательно подтвердить диагноз, необходима молекулярно-генетическая диагностика. При таком обследовании выделяют ДНК лейкоцитов из крови пациента и ищут патогенные мутации в генах, связанных с наследственными дистрофиями сетчатки. Для этого может применяться метод секвенирования нового поколения (NGS) и/или прямого секвенирования по Сэнгеру ^{[9][10][11][12][13]}.

При подтверждении диагноза необходима консультация смежных специалистов (эндокринолога, невролога, сурдолога-оториноларинголога), чтобы исключить синдромные заболевания, которые могут сочетаться с амаврозом Лебера, такие как синдром Жубера, Сениора — Локена и др. ^[10][12] В некоторых случаях сначала ребёнка смотрят все врачи, а потом уже направляют к генетику, чтобы подтвердить диагноз.

Дифференциальная диагностика

Амавроз Лебера важно отличить от других заболеваний с похожими проявлениями: врождённых пигментных ретинитов, невротического амавроза, синдрома Жубера, врождённой стационарной куриной слепоты, болезни Сантавуори — Халтиа и др. ^[7]

Основное лечение

Основным способом лечения генных мутаций является только изменение самих генов. И это возможно, хотя кажется фантастикой. С 20 апреля 2022 года в России проводится генозаместительная терапия с применением препарата Воретиген непарвовек (Лукстурна). Его назначают при амаврозе Лебера 2-го типа (ВАЛ 2), чтобы стабилизировать или улучшить зрение, если сохранилось достаточное количество жизнеспособных клеток сетчатки ^[19][21].

В 2021 году диагноз «наследственная дистрофия сетчатки, связанная с биаллельными мутациями в гене RPE65» (к таким дистрофиям относится и ВАЛ 2) и препарат Воретиген непарвовек включены в перечень медицинского обеспечения за счёт средств фонда «Круг добра». Этот фонд был создан для поддержки детей с жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими.

Воретиген непарвовек вводится субретинально (под сетчатку). Процедура проводится в специализированных центрах в специально оборудованных операционных под общей анестезией.

После проведения генозаместительной терапии возможны осложнения, связанные с сетчаткой, хрусталиком, внутриглазным давлением и воспалительными процессами:

• хориоретинальная атрофия (истончение сетчатки и сосудистой оболочки) и эписклерит (воспаление наружной оболочки склеры) в зоне введения;
• макулярный (центральный) разрыв сетчатки;
• офтальмогипертензия (повышенное внутриглазное давление);
• катаракта;
• эндофтальмит (воспаление внутри глазного яблока).

Чтобы вовремя выявить и пролечить эти состояния, после введения препарата очень важно приходить на назначенные осмотры и обследования, в ходе которых врач будет оценивать состояние глаз, а также проверять остроту зрения. Контроль после введения препарата проводят через 1, 3, 6 и 12 месяцев и затем не реже 1 раза в год ^[20].

Но даже несмотря на возможные осложнения, такая терапия заметно улучшает зрение у пациентов и улучшает качество их жизни ^[24].

Для лечения других форм наследственной дистрофии сетчатки ведутся активные разработки генотерапевтических препаратов. Они находятся на разных этапах клинических исследований ^[9].

Поддерживающее лечение

В качестве поддерживающего лечения при наследственных дистрофиях сетчатки назначаются поливитамины в комбинации с минеральными веществами, содержащие лютеин и зеаксантин ^[10]. Эти зрительные пигменты защищают сетчатку от ультрафиолетового и синего спектра, от свободных радикалов и окислительного стресса, также они участвуют в обменных процессах и помогают поддерживать зрение.

При светобоязни могут назначаться очки со светофильтрами, предпочтение отдают очкам с защитой от синих световых лучей (L400) и фотохромным линзам. Если зрение полностью утрачено, улучшить качество жизни помогут специальные оптические приборы и электронные устройства ^[22].

Без генозаместительной терапии прогноз неблагоприятный: зрение обычно значительно ухудшается, вплоть до полной или почти полной слепоты.

При своевременно начатой терапии в некоторых случаях возможно сохранить и даже немного улучшить зрение. В специальных школах-интернатах детей могут научить адаптироваться к жизни, развивая слух, осязание и используя вспомогательные технологии, такие как шрифт Брайля или специальные устройства. Поддержка родителей, педагогов и общества играет ключевую роль в развитии и адаптации таких детей.

Профилактика амавроза Лебера

При планировании беременности, если в семье будущих родителей были случаи врождённых дистрофий сетчатки, паре рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование, чтобы оценить риск рождения у них ребёнка с этим нарушением ^[23]. Других мер профилактики пока нет.

Чтобы выявить амавроз Лебера как можно раньше, важно всем детям с рождения и до 18 лет проходить плановые осмотры у офтальмолога в соответствии с календарём профилактических осмотров. Если диагноз подтверждается, офтальмологическое наблюдение при амаврозе Лебера проводится по индивидуальной схеме, но не реже чем 1 раз в 6–12 месяцев.