Врождённый гипотиреоз - симптомы и лечение

Врождённый гипотиреоз (Congenital hypothyroidism) — это частичное или полное нарушение работы щитовидной железы. Заболевание возникает с рождения и проявляется задержкой физического и нервно-психического развития, расстройством обмена веществ и неврологическими нарушениями ^[1].

Щитовидная железа

Врождённый гипотиреоз встречается примерно у одного из 2000–4000 новорождённых, в России — у одного из 3617 малышей. Девочки болеют в 2–2,5 раза чаще, чем мальчики. Заболевание относится к наиболее распространённым причинам умственной отсталости, которые можно предотвратить ^[2][3][4][5].

Причины врождённого гипотиреоза

К развитию болезни, как правило, приводит:

1. Дисгенезия щитовидной железы (в 50–60 % случаев):
2. эктопия — ткани щитовидной железы находятся в нетипичном месте, например в сердечно-сосудистой системе ^[9];
3. гипоплазия — недоразвитие щитовидной железы;
4. агенезия — отсутствие щитовидной железы.
5. Дисгормоногенез — аномальная выработка гормонов щитовидной железы (30–40 % случаев) ^[5].

Дисгормоногенез возникает из-за мутаций в генах, контролирующих выработку гормонов щитовидной железы. К этим генам относятся DUOX2, SLC5A5, TG и TPO. Дисгенезия щитовидной железы также может быть связана с генетическими мутациями, но только в 2 % случаев, у остальных пациентов причина неизвестна.

В некоторых развивающихся странах, например в Боливии, Камеруне и Мексике, гипотиреоз у новорождённых возникает из-за дефицита йода у матери.

Другой редкой причиной врождённого гипотиреоза являются аномалии строения гипофиза, при которых понижен уровень тиреотропного гормона (ТТГ) или тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). У таких пациентов, как правило, выявляют дефицит и других гормонов гипофиза.

В редких случаях причинами транзиторного, т. е. временного, гипотиреоза являются:

• аутоиммунное заболевание матери;
• приём во время беременности препаратов, подавляющих выработку гормонов, например Амиодарона, Пропилтиоурацила и Тиамазола ^[5][11].

У 95 % младенцев с врождённым гипотиреозом симптомы незначительные или их нет совсем. Это связано с тем, что некоторое количество материнского тироксина (основного гормона щитовидной железы) проникает через плаценту. Поэтому даже у детей, у которых отсутствует щитовидная железа, концентрация этого гормона в сыворотке крови пуповины составляет примерно 25–50 % от нормы. Типичные симптомы врождённого гипотиреоза наблюдаются только в 5–10 % случаев ^[2].

Клиническая картина заболевания разнообразна и затрагивает все системы организма.

Так, характерны следующие проявления:

• беременность, длящаяся дольше 40 недель;
• плод весом больше 3500 г;
• пронзительный крик ребёнка;
• одутловатое лицо;
• полуоткрытый рот с широким, распластанным языком;
• позднее отхождение мекония, например на третий день после рождения или позже;
• позднее заживание пупочной ранки (обычно она заживает в течение двух недель);
• пупочная грыжа;
• длительная желтуха (обычно проходит через две недели, длительная желтуха может продолжаться 3–12 недель и дольше).

Младенец с врождённым гипотиреозом до начала лечения [10]

К 3–6 месяцам появляются следующие симптомы:

• апатия, слабость и сонливость;
• отставание в физическом и нервно-психическом развитии (например, задержка речи, нарушения памяти, внимания и поведения);
• сухость и шелушение кожи;
• увеличение языка;
• низкая температура тела, холодные кисти и стопы;
• запоры.

В 3–6 месяцев формируются необратимые соматические и метаболические патологии, например нарушается углеводный обмен, что выражается низким уровнем сахара в крови. Без своевременного лечения нарастает задержка психомоторного, физического, а затем и полового развития ^[11][12].

Признаки, по которым можно понять, что ребёнок отстаёт в развитии:

• психомоторном — дети вялые, могут лежать спокойно часами, не интересуются игрушками, поздно начинают сидеть и ходить;
• физическом — ребёнок отстаёт в росте;
• половом — например, отсутствует оволосение и менструации у девочек.

Щитовидная железа имеет форму бабочки и состоит из двух долей, соединённых перешейком. В норме она расположена на передней поверхности нижней части шеи, сразу под перстневидным хрящом.

Анатомия щитовидной железы

Щитовидная железа состоит из фолликулярных клеток, которые вырабатывают два основных тиреоидных гормона:

• тетрайодтиронин (тироксин, T4);
• трийодтиронин (T3).

Их выработку контролирует тиреотропный гормон (ТТГ), который образуется в гипофизе. Повышенный уровень свободных T4 и T3 тормозит синтез и секрецию ТТГ, а низкий уровень, наоборот, стимулирует. На образование ТТГ влияет также тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), который образуется в гипоталамусе ^[13].

Регуляция работы щитовидной железы

Для синтеза тиреоидных гормонов необходим йод. Он попадает в организм с водой и пищей в виде йодида и накапливается щитовидной железой. Затем под действием тиреоидной пероксидазы в фолликулярных клетках он превращается в органический йод, который нужен для образования тирозина — предшественника Т3 и Т4.

Т3 является более активным гормоном и прочнее связывается с рецепторами во всём организме, тем самым нормализуя обмен веществ и улучшая всасывание кислорода в тканях. T4 менее активен, но действует дольше и в большинстве тканей может превращаться в T3, т. е. косвенно является его источником.

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития организма до и после рождения. Они влияют на все виды обмена веществ:

• усиливают всасывание глюкозы в кишечнике и способствуют распаду гликогена, который образуется из её остатков;
• способствуют распаду жиров;
• стимулируют белковый обмен.

При низком уровне Т4 нарушается обмен веществ, замедляются окислительные процессы, снижается активность ферментов и накапливаются недоокисленные продукты обмена. В целом при дефиците тиреоидных гормонов нарушается развитие всех тканей и органов.

У детей при врождённом гипотиреозе сильнее всего страдает центральная нервная система (ЦНС). Тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития мозга, особенно во внутриутробном периоде и в первые годы жизни, когда формируются структуры, отвечающие за интеллект ^[31].

Максимально активно ЦНС развивается в первые шесть месяцев жизни ребёнка. Мозг в этот период особенно восприимчив к неблагоприятным воздействиям, в том числе к недостатку тиреоидных гормонов. При их дефиците в первые месяцы жизни с запозданием формируются миелиновые оболочки, окружающие отростки нервных клеток, а в самой нервной ткани уменьшаются запасы липидов и гликопротеидов. В результате нарушается работа нервных пучков, которые проводят импульсы к мозгу, и ребёнок постепенно начинает отставать в развитии.

Если в период активного развития мозга маленький пациент не получает заместительную терапию, тиреоидная недостаточность приводит к необратимой умственной отсталости ^{[14][15][16][17]}.

По уровню поражения выделяют:

• Первичный гипотиреоз — дефицит тиреоидных гормонов, возникающий из-за нарушения в работе именно щитовидной железы. Может развиваться из-за дисгенезии или дисгормоногенеза.
• Центральный гипотиреоз — нарушение синтеза тиреоидных гормонов из-за отсутствия стимулирующего действия тиреотропного гормона (ТТГ) на неизменённую щитовидную железу. Может быть связан с заболеванием гипофиза (вторичный гипотиреоз) и/или гипоталамуса (третичный гипотиреоз). К развитию заболевания может приводить дефицит нескольких тиреоидных гормонов или нехватка только ТТГ.
• Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам (рТТГ) — уровень гормонов щитовидной железы повышен, но чувствительность тканей к нему снижена. Заболеванием страдает примерно 1 человек на 50 000 населения. В 80 % случаев болезнь наследуется аутосомно-доминантным путём, т. е. когда мутантный ген передаётся от обоих родителей, в 20 % случаев встречаются случайные мутации ^[30].
• Транзиторный гипотиреоз — временный дефицит тиреоидных гормонов. Возникает при аутоиммунном заболевании или болезнях щитовидной железы у матери, а также на фоне приёма лекарств, подавляющих выработку гормонов ^[18].

По степени компенсации врождённый гипотиреоз бывает компенсированным и декомпенсированным: уровень свободного Т4 нормальный на фоне лечения или понижен несмотря на заместительную терапию.

По степени тяжести врождённый гипотиреоз бывает:

• латентным — симптомы отсутствуют, ТТГ повышен, свободный T4 в норме;
• манифестным — есть симптомы, ТТГ повышен, T4 понижен;
• тяжёлым — ТТГ сильно повышен, Т4 снижен, ребёнок всё заметнее отстаёт в развитии, осложнения могут развиться даже после лечения ^[27].

При тяжёлом течении может развиться:

• задержка физического и психического развития, слабоумие;
• сердечная недостаточность;
• скопление жидкости в серозных полостях, например в плевре, перикарде и брюшной полости;
• вторичная аденома гипофиза.

Осложнённый гипотиреоз развивается в запущенных случаях, когда заболевание не было выявлено вовремя. Сроки развития осложнений индивидуальны: у одного ребёнка они могут развиться через месяц, у другого — через полгода.

Также при несвоевременно назначенной и неправильно подобранной заместительной гормональной терапии независимо от стадии болезни может развиться гипотиреоидная (микседематозная) кома, которая начинается с сильной вялости, заторможенности и апатии ^[18].

Заболевание диагностируют с помощью неонатального скрининга и/или анализа крови на тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный Т4. Неонатальный скрининг на врождённый гипотиреоз обязательно проводят всем новорождённым.

Обследование включает три этапа:

• Сбор образцов. Сотрудник родильного дома берёт кровь из пятки и наносит каплю на тест-бланк — специальную фильтровальную бумагу. Затем образцы крови высушивают и отправляют в лабораторию неонатального скрининга. У доношенных новорождённых анализ проводят на 4-й день жизни, у недоношенных детей — на 7-й день. В первые 1–2 дня после рождения ТТГ может быть в норме, поэтому результат в этот период бывает ложноотрицательным. У некоторых детей, особенно недоношенных, ТТГ начинает расти позднее. Отсроченное повышение ТТГ, т. е. определяемое при втором неонатальном скрининге после нормального результата при начальном скрининге, наблюдается у половины недоношенных новорождённых. Европейское и Американское педиатрические общества рекомендуют проводить повторный скрининг для детей с низкой массой тела при рождении, недоношенных (менее 37 недель гестационного возраста) и поступивших в отделение интенсивной терапии с заболеваниями.

Неонатальный скрининг

• Лабораторный анализ. Уровень ТТГ определяют в сухих пятнах крови из тест-бланка. Исследование должно проводиться только в специализированной автоматизированной лаборатории, оснащённой иммунофлюоресцентными анализаторами. Уровень ТТГ капиллярной крови ниже 9 мЕд/л считается нормой. При ТТГ от 9 до 40 мЕд/л в лаборатории повторно определяют ТТГ из того же образца крови, при аналогичном результате срочно уведомляют поликлинику, что ребёнку нужно сдать венозную кровь для определения ТТГ и свободного Т4 в сыворотке. При ТТГ больше 40 мЕд/л алгоритм тот же, но ещё до получения результатов назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Если результаты будут в норме, её отменяют ^[18].

Интерпретация результатов исследования и необходимость применения заместительной гормональной терапии

• Отслеживание. Ребёнку с врождённым гипотиреозом, установленным по результатам неонатального скрининга, необходимо наблюдаться у врача-эндокринолога в детской поликлинике ^[22].

Дополнительно проводятся:

• УЗИ щитовидной железы — для диагностики аномалий развития, определения размеров щитовидной железы, выявления врождённого зоба.
• Сцинтиграфия, или радиоизотопное сканирование щитовидной железы (с 99mTc, 131I или 123I) — чтобы подтвердить результаты УЗИ при аплазии или эктопии щитовидной железы.
• Молекулярно-генетическая диагностика — проводится после медико-генетического консультирования, если в семье уже были случаи гипотиреоза, а также при сочетании с другой патологией. Исследование позволяет подтвердить диагноз и определить тактику наблюдения и лечения.

Врождённый гипотиреоз часто сочетается с генетическими заболеваниями. Одним из наиболее распространённых и известных является синдром Пендреда, который включает нейросенсорную глухоту, гипотиреоз и зоб. Чтобы исключить нейросенсорную глухоту, а также отёк слуховых труб и среднего уха, который встречается при гипотиреозе, проводится проверка слуха ^[18][28].

Аудиометрия

При врождённом гипотиреозе обязательно назначают заместительную терапию Левотироксином натрия. Доза подбирается индивидуально с учётом симптомов и результатов анализов.

Лекарство нужно давать утром за 30–60 минут до еды. Препарат принимают в форме таблеток, их можно измельчать и смешивать с водой. Грудным малышам и детям младше 3 лет таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси непосредственно перед приёмом препарата.

Смешивать лекарство с грудным молоком или смесью для кормления нельзя. Вещество хуже всасывается при одновременном приёме с соей, абсорбентами, препаратами кальция и железа, поэтому их нужно принимать не раньше, чем через 4 часа после приёма Левотироксина натрия.

Заместительную терапию назначают незамедлительно после установки диагноза, так как даже неделя без лечения может привести к необратимым изменениям интеллекта. В большинстве стран лечение начинают на 8–9-й день жизни ребёнка ^[23].

Младенец с врождённым гипотиреозом после начала лечения [10]

При врождённом гипотиреозе заместительную гормональную терапию применяют пожизненно, дозу подбирают в амбулаторных условиях. Если не удаётся нормализовать уровень гормонов амбулаторно, потребуется лечь в больницу ^[18].

Транзиторный гипотиреоз может пройти самостоятельно, если исчезла его причина. На I этапе скрининга практически невозможно отличить врождённый и транзиторный гипотиреоз. Их различают на II этапе на фоне отмены заместительной гормональной терапии.

При транзиторном гипотиреозе:

• Необходимо начинать приём Левотироксина натрия как можно раньше, так как без своевременного лечения разовьются тяжёлые осложнения. Доза должна соответствовать возрасту, при лечении следует постоянно контролировать уровень гормонов.
• В сомнительных случаях диагноз уточняют после того, как малышу исполнится год. Ребёнку на 3–4-й неделе отменяют приём Левотироксина натрия и определяют уровни ТТГ и свободного Т4 в сыворотке.
• Если показатели ТТГ и свободного Т4 в пределах нормы, лечение не продолжают. Контрольные осмотры с анализом на ТТГ и Т4 проводят через две недели, месяц и полгода после прекращения лечения.

Если же диагноз врождённого гипотиреоза подтверждается, приём Левотироксина натрия возобновляют. При этом постоянно контролируют уровень гормонов.

Если на фоне приёма терапии уровень ТТГ когда-либо повышался, то не рекомендуется прерывать лечение, чтобы уточнить диагноз. В таком случае диагноз врождённого гипотиреоза не вызывает сомнений ^[18].

При правильном применении Левотироксина натрия под контролем врача побочные эффекты не возникают.

Сроки начала лечения влияют на уровень интеллектуального развития детей. Отсутствие или позднее начало заместительной гормональной терапии приводит к необратимой умственной отсталости ^[24][25][26].

Пациентам с врождённым гипотиреозом требуется:

• постоянное наблюдение у эндокринолога, невролога, врача-сурдолога, логопеда, медицинского психолога (нейропсихолога);
• оценка интеллектуального развития тестом Векслера (детский вариант);
• при нарушениях внимания и памяти, психических расстройствах и пороках развития — консультация психиатра, кардиолога и других специалистов.

Сроки диспансерного наблюдения при врождённом гипотиреозе ^[18]

Профилактика врождённого гипотиреоза

Недостаточность йода у матери — главная причина гипотиреоза у новорождённых, особенно в регионах, где встречается эндемический зоб. В таком случае при планировании и во время беременности рекомендуется принимать профилактическую дозу йода (Калия Йодида) ^[2][18][29].