Пузырчатка истинная (пемфигус) - симптомы и лечение

Истинная пузырчатка (Тrue pemphigus) — это редкое жизнеугрожающее состояние, при котором на коже и слизистых оболочках полости рта, пищевода и других органов появляются пузыри. Они возникают внутри эпидермиса (верхнего слоя кожи) и слизистой из-за разрыва связей между клетками. Это основной механизм развития пузырчатки.

Истинная пузырчатка [20]

Пузырчатка относится к аутоиммунным буллёзным дерматозам — кожным заболеваниям, которые развиваются из-за того, что иммунная система вырабатывает антитела против клеток своего организма.

Синонимы: акантолитическая пузырчатка, пемфигус, аутоиммунная пузырчатка.

Распространённость истинной пузырчатки

Истинная пузырчатка встречается во всех странах мира, но с разными показателями заболеваемости: от 0,5 до 1,9 случаев на 100 000 населения ^[1][2]. Самые высокие показатели отмечают в Израиле и в Российской Федерации — 1,62 и 1,9 случая на 100 000 населения соответственно ^[3]. Неуклонный рост заболеваемости в РФ, вероятно, связан с избыточными и постоянными психологическими нагрузками на человека, которые истощают его эмоционально-физические ресурсы. Поэтому неудивительно, что заболевание поражает людей трудоспособного возраста.

Заболеванию подвержены мужчины и женщины преимущественно в возрасте 40–60 лет. В зависимости от географического расположения страны и культурных традиций народов, населяющих ту или иную страну, в рамках болезни возможно преобладание женского или мужского пола ^[4][5].

Причины и факторы истинной пузырчатки

Генетическая предрасположенность к истинной (аутоиммунной) пузырчатке сейчас не подвергается сомнению. Установлено, что этот буллёзный дерматоз связан с определёнными генами главного комплекса гистосовместимости (HLA), который отвечает за формирование иммунного ответа ^[6].

Если у человека есть генетическая предрасположенность, спровоцировать развитие пузырчатки могут разные факторы:

• психоэмоциональное перенапряжение;
• длительный приём некоторых лекарств: Д-пеницилламина, Каптоприла, Фуросемида, Фенацетина, цефалоспоринов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и др.;
• пищевые продукты, содержащие группу тиола (брокколи, цветная капуста, чеснок, лук, горчица, хрен) и танины (маниока, манго, гуарана, орех кола, чёрный грецкий орех, малина, вишня, клюква, розмарин, ванилин, кофе, корни имбиря, женьшеня, чай, матэ, различные специи, например кориандр, тмин, чёрный перец) ^[26];
• ультрафиолетовое излучение;
• химические вещества ^[5][7].

Ещё одним фактором могут быть вирусы герпеса (Herpesviridae) и ретровирусы. Описаны случаи начала и/или обострения заболевания после перенесённых вирусных инфекций ^[5][8].

Симптомы зависят от формы пузырчатки. Наиболее частая форма заболевания — вульгарная пузырчатка. Для неё характерно появление пузырей с тонкой покрышкой и прозрачным содержимым. Нередко заболевание начинается с поражения слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ. При этом появление пузырей иногда остаётся незамеченным.

Из-за эрозий на слизистой оболочке полости рта становится больно глотать пищу. Характерным признаком является обильное слюнотечение и тяжёлый гнилостный запах изо рта, из-за этого возникает дискомфорт при разговоре ^[3][5][9].

Поражение слизистой оболочки полости рта при вульгарной пузырчатке [21]

Спустя 1–6 месяцев и более, если не проводится лечение, процесс распространяется на кожу и может привести к её тотальному поражению. Пузыри на коже быстро вскрываются, образуя обширные эрозивные дефекты с «мокнущим» дном и обрывками эпителия по краям ^[3][5][9].

Себорейная (эритематозная) пузырчатка чаще всего проявляется отёчной эритемой (покраснением) с резкими границами и/или бляшками на лице (спинке и крыльях носа, щеках) по типу «бабочки» и коже волосистой части головы. В последующем поражения распространяются на кожу верхней трети туловища (область декольте) и рук. На поверхности некоторых бляшек могут формироваться рыхлые желтовато-коричневые чешуйки и корки, при удалении которых обнажается эрозивная поверхность.

Поражение кожи лица по типу «бабочки» при себорейной пузырчатке [22]

При листовидной пузырчатке поражения возникают преимущественно на коже верхней трети туловища, лица и волосистой части головы в виде эритематозных очагов, покрытых корками серозно-жёлтого цвета. Корки, наслаиваясь друг на друга, формируют вид «слоёного теста» или «кукурузных хлопьев». Они легко удаляются, при этом образуются поверхностные эрозии.

Поражение кожи при листовидной пузырчатке [23]

Вегетирующая пузырчатка в основном поражает кожу в области складок и естественных отверстий, таких как рот, нос, глаза, влагалище, половой член и анус. Постепенно процесс распространяется на кожу туловища и конечностей. Характерный признак этой формы пузырчатки — мягкие зловонные вегетации (разрастания) на дне ярко-розовых эрозий, покрытые серовато-белым налётом, серозным и/или гнойным отделяемым и корками.

Поражение кожи при вегетирующей пузырчатке [24]

Герпетиформная пузырчатка — это редкий атипичный буллёзный дерматоз, при котором на коже туловища и конечностей появляются эритематозные бляшки, а по краям сгруппированы папулы, везикулы и напряжённые пузыри. Без терапии процесс распространяется, напоминая одну из классических форм пузырчатки (вульгарная или листовидная). Для герпетиформной пузырчатки характерен интенсивный кожный зуд.

Поражение кожи при герпетиформной пузырчатке [25]

Паранеопластическая пузырчатка по симптомам схожа с вульгарной пузырчаткой, но иногда наблюдаются необычные поражения кожи с элементами некроза (омертвения) ткани, напоминающие картину многоформной экссудативной эритемы, буллёзного пемфигоида или токсического эпидермального некролиза. Протекает заболевание на фоне онкологического процесса, а также на фоне или вскоре после химиотерапевтического лечения по поводу злокачественных опухолей различных органов и локализаций. Как правило, это мультиорганный синдром, т. е. поражается не только кожа и слизистые оболочки, но и жизненно важные органы и системы.

Лекарственно-индуцированная пузырчатка (медикаментозная) развивается после приёма лекарственных препаратов и по симптомам может напоминать вульгарную, листовидную или себорейную формы.

IgA-зависимая пузырчатка — редкая форма с необычными проявлениями на коже в виде вялых везикул и пустул, расположенных на гиперемированной (покрасневшей) или на вид неизменённой коже. Везикулы и пустулы могут сливаться и формировать кольцевидные формы, в центральной части которых образуются корки. Для этой формы пузырчатки характерен интенсивный зуд кожи ^[3][5][9].

Накопленные за последние восемь десятилетий фундаментальные знания свидетельствуют об истинном аутоиммунном происхождении пузырчатки. Это значит, что болезнь развивается из-за неправильной реакции иммунной системы. В норме иммунитет вырабатывает антитела для борьбы с вредными захватчиками, такими как вирусы и бактерии. Но при аутоиммунных болезнях организм вырабатывает антитела, которые атакуют собственные клетки и ткани, рассматривая их как враждебные.

При пузырчатке аутоантигенами, т. е. объектами для атаки, становятся компоненты системы десмосомального аппарата многослойного плоского эпителия, из которого состоит эпидермис (верхний слой кожи) и слизистые оболочки полости рта, пищевода, носа, глотки и гениталий. Десмосомы — это межклеточные структуры, которые прочно соединяют клетки между собой.

Циркулирующие IgG-аутоантитела разрушают десмосомы, что приводит к разрыву связей между клетками с формированием пузырей внутри эпидермиса. При этом основную роль в этом процессе играют определённые типы аутоантител — IgG1 и IgG4, а при IgA-зависимой пузырчатке — IgA. ^{[5][9][10][11]}.

Эпидермис в норме и при истинной пузырчатке

Аутоантигенами пузырчатки могут быть и белки самих десмосом, и белки, расположенные по всей поверхности кератиноцитов (клеток эпидермиса) ^{[5][12][13][14]}. Такое разнообразие антигенов приводит к широкому спектру проявлений пузырчатки. Это не позволяет врачу с точностью поставить диагноз непосредственно у постели больного, диагностировать болезнь можно только после лабораторной диагностики.

Благодаря более глубокому изучению механизма развития пузырчатки, клиническую классификацию пересмотрели и внесли в неё изменения: вегетирующая пузырчатка рассматривается как малая форма вульгарной, себорейная пузырчатка и герпетиформная — как малые варианты листовидной ^[15].

За последние десятилетия классическую классификацию аутоиммунной пузырчатки дополнили новыми клиническими вариантами заболевания:

• паранеопластическая пузырчатка (пузырчатка, связанная со злокачественными новообразованиями);
• герпетиформная пузырчатка;
• IgA-зависимая пузырчатка;
• лекарственно-индуцированная пузырчатка.

Степени тяжести, согласно критериям Mahajan:

• Лёгкая (1+) — поражена только слизистая оболочка полости рта в щёчной области, но это не мешает жевать и глотать. Либо в процесс вовлечена только кожа, но не более 10 % от всей поверхности тела.
• Умеренная (2+) — поражено 10–25 % кожи, вовлечена слизистая оболочка полости рта и/или красная кайма губ. Пациентам становится трудно есть твёрдую пищу, возникает дискомфорт при повседневных делах.
• Тяжёлая (3+) — поражено 25–50 % кожи, вовлечена слизистая оболочка полости рта (обширные эрозивные дефекты), пациенты не могут есть полутвёрдую пищу и вести обыденную повседневную жизнь.
• Очень тяжёлая (4+) — поражено более 50 % кожи, слизистая оболочка полости рта и других локализаций. Пациент не может есть и пить, чувствует недомогание, слабость, может быть истощён, много времени проводит в постели. Есть склонность к осложнениям ^[3][16].

Фазы течения заболевания:

1. Фаза прогрессирования (манифестация, дебют заболевания) до назначения системной терапии глюкокортикостероидами.
2. Фаза прогрессирования на фоне проводимой системной терапии глюкокортикостероидами.
3. Фаза медикаментозной ремиссии на фоне терапии высокими дозами системного глюкокортикостероида.
4. Фаза медикаментозной ремиссии на фоне терапии поддерживающими дозами системного глюкокортикостероида ^[3].

По отношению к проводимому лечению различают:

• Пузырчатку стероидчувствительную — на фоне терапии отмечается положительный клинический эффект: новые высыпания не появляются, существующие эрозивные дефекты активно заживают.
• Пузырчатку стероидрезистентную — несмотря на терапию, эрозивные дефекты сохраняются. Могут появиться свежие высыпания ^[3].

Все формы пузырчатки без лечения ухудшают общее самочувствие: нарушение целостности кожи сопровождается болью, ограничивает движения, вызывает физическое неудобство и эмоциональный дискомфорт, что снижает качество жизни пациента ^[3][5][9]. При обширных поражениях кожи и слизистых оболочек высок риск присоединения вторичной инфекции, интоксикации и истощения.

При истинной пузырчатке поражаются только органы, покрытые или выстланные многослойным плоским эпителием. Другие органы и системы не вовлекаются. Однако при истинном аутоиммунном процессе нередко угнетается кроветворная функция костного мозга, что проявляется дефицитом лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, и в связи с этим может развиться анемия, нарушиться свёртываемость крови и ухудшиться иммунитет. Поэтому очень важно своевременно диагностировать пузырчатку и назначить адекватную терапию ^[3].

При возникновении высыпаний на коже и слизистых оболочках нужно обратиться к дерматологу. Диагностика заболевания всегда начинается со сбора жалоб и анамнеза (истории) болезни ^[3][5].

Сбор жалоб, анамнеза и осмотр

Пациенту следует как можно полнее рассказать о том, что беспокоит со стороны телесного и эмоционального здоровья, есть ли онкологические заболевания. Вспомнить, что предшествовало возникновению высыпаний на коже и/или слизистых оболочках, например ранее перенесённый стресс, простудные заболевания, приём лекарственных препаратов, вакцинация, операция, травмы, ожоги и др. Однако пузырчатка может проявиться не сразу, а спустя несколько месяцев или даже лет после события, ставшего провоцирующим фактором.

При осмотре доктор обратит внимание на поражение кожи и слизистых оболочек в виде пузырей и эрозий. В зависимости от формы пузырчатки, проявления на коже могут отличаться, например:

• При вульгарной пузырчатке сначала поражается слизистая оболочка полости рта и красная кайма губ, при этом пациенту больно глотать и изо рта ощущается тяжёлый гнилостный запах.
• При вегетирующей форме характерно поражение кожи в области складок и естественных отверстий и наличие вегетаций со специфическим запахом на дне эрозий.
• При листовидной пузырчатке появляются корковые наслоения на месте поверхностных визуально невидимых пузырей.
• Для эритематозной (себорейной) пузырчатки характерно поражение кожи лица (спинка и крылья носа, щёки) по типу «бабочки».
• Герпетиформная пузырчатка отличается интенсивным зудом в местах высыпаний с характерной для них группировкой в бляшки.

Диагностика пузырчатки также включает себя физикальное обследование — определение феномена Никольского. Суть этого феномена в том, что при лёгком скользящем движении по визуально здоровой коже эпидермис отслаивается ^[3][5][7].

Лабораторная диагностика

• При цитологическом исследовании в мазках-отпечатках со дна эрозий выявляются акантолитические клетки (клетки Тцанка).
• При гистологическом (патоморфологическом) — определяется акантолиз (разрушение и разрыв связей между клетками эпителия) и внутриэпидермальный пузырь в очагах поражения на коже или слизистых оболочках. Для этого исследования врач предварительно проведёт биопсию — возьмёт образец тканей из очага поражения с захватом на вид здорового участка. Биопсия проводится под местной анестезией и, как правило, легко переносится больными.

Биопсия кожи

• При иммуногистохимическом исследовании в системе десмосомального аппарата эпителия определяется фиксация IgG и C3 компонента комплемента в виде «сетки». Для этого метода тоже проводится биопсия, но ткани берут с видимо здорового участка кожи. Это связано с необходимостью исследовать ткань с сохранившейся структурой и антигенами-мишенями. В местах разрушения (деструкции) ткани антигены исчезают, что значительно затрудняет постановку точного диагноза.
• Исследование сыворотки крови. При пузырчатке могут выявляться:

1. циркулирующие IgG-аутоантитела к антигенам десмосомального аппарата многослойного эпителия;
2. повышенный уровень антитела к белкам десмосом — десмоглеинам 1, 3.

Оценка общего состояния организма

После постановки диагноза перед назначением системной терапии врач обязательно оценит общее состояние организма. Для этого может назначить:

1. Лабораторные анализы:
2. Клинический анализ крови — он позволит определить, есть ли изменения со стороны кроветворных органов и костного мозга. Нередко у больных пузырчаткой отмечают анемию, снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов.
3. Биохимический анализ крови и общий анализ мочи — они помогают оценить состояние внутренних органов и систем.
4. Инструментальные диагностические методы:
5. Денситометрию — чтобы определить плотность костной ткани и выявить ранние признаков остеопороза.
6. Рентгенографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование внутренних органов брюшной полости — для диагностики онкологического процесса, который мог вызвать паранеопластическую пузырчатку.

Дифференциальная диагностика

Истинную (аутоиммунную) пузырчатку нужно отличать от таких заболеваний, как буллёзный пемфигоид, многоформная экссудативная эритема, хроническая семейная доброкачественная пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли, токсический эпидермальный некролиз Лайелла, приобретённый буллёзный эпидермолиз, микробная экзема, токсидермия и др.

Проявления эритематозной (себорейной) пузырчатки могут быть схожи с симптомами красной волчанки. Герпетиформная пузырчатка первоначально напоминает картину герпетиформного дерматита Дюринга из-за интенсивного зуда в местах высыпаний с характерной для них группировкой в бляшки.

Основное лечение

Основная терапия всех форм истинной пузырчатки заключается в назначении системных глюкокортикостероидов ^{[3][5][18][19]}.

Сначала назначают максимальную «ударную» дозу, чтобы подавить патологический процесс и остановить его развитие. Как правило, при пузырчатке классического течения максимальная доза системного глюкокортикостероида составляет 80–100 мг в сутки. При тяжёлом течении доза может достигать 200 мг в сутки и выше. В реанимационных условиях проводят пульс-терапию, при которой внутривенно капельно в течение 3 дней вводят до 1000 мг с последующим переходом на препараты в форме таблеток ^[26].

Когда удаётся достичь стойкого положительного клинического эффекта, дозу уменьшают. В каждом конкретном случае врач индивидуально подбирает поддерживающую дозу и корректирует её на протяжении всего периода наблюдения. Лечение, как правило, длительное и проводится пожизненно. В крайне редких случаях удаётся полностью отказаться от применения глюкокортикостероидов.

После заживления пузырьков шрамов не остаётся, поскольку пузыри внутриэпидермальные и не затрагивают глубокие слои эпидермиса. После заживления эрозий остаются тёмные пятна, размер которых соответствует размеру ранее повреждённой ткани.

Возможные осложнения. Системная глюкокортикостероидная терапия может сопровождаться развитием гастрита, эзофагита, язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Кроме того, эти препараты стимулируют глюконеогенез, т. е. вызывают образование глюкозы в печени, а в периферических тканях подавляют действие инсулина и уменьшают проницаемость клеточных мембран для глюкозы. В связи с этим повышается уровень глюкозы в крови и возникает риск развития сахарного диабета. Чтобы снизить риск появления этих осложнений, важно строго следовать назначениям врача.

Дополнительное лечение

В случае тяжёлого и торпидного (скрытого, вялого) течения пузырчатки может быть эффективной адъювантная терапия, т. е. дополнительное лечение, которое применяется вместе с основным для повышения эффективности и профилактики осложнений. Такое лечение может включать Азатиоприн, Метотрексат, Циклоспорин, иммуноглобулины, экстракорпоральные методы терапии, Ритуксимаб.

Для профилактики и лечения возможных осложнений обязательно назначают сопутствующую терапию ^[3][18][19].

Диета при истинной пузырчатке

Пациентам, страдающим пузырчаткой, рекомендуется соблюдать дробный ритм питания: есть пять и более раз в день через равные промежутки времени. Пища должна быть богата калием, кальцием и достаточным количеством белка. Следует есть меньше блюд из жирных сортов мяса и птицы, рыбы (консервная, морская, копчёная).

Нужно исключить из рациона продукты, содержащие тиоловую группу (брокколи, цветную капусту и др.) и танины (малину, вишню, клюкву и др.), так как эти продукты могут провоцировать обострение пузырчатки.

Также стоит ограничить поваренную соль. Чтобы не допустить развития сахарного диабета, рекомендуется гипоуглеводная диета. ^[3][19]. Пациентам с поражением оболочки полости рта в рацион нужно включать протёртую пищу, жидкие каши и супы (бульоны).

Прогноз истинной пузырчатки зависит от многих факторов, например от формы: при лекарственно-индуцированной пузырчатке возможно полное выздоровление после отмены препарата, а при паранеопластической пузырчатке исход может быть неблагоприятным (пациент может выздороветь после удаления опухоли, но это случается крайне редко).

Независимо от клинических проявлений пузырчатки, отсутствие системной терапии приводит к глубоким функциональным расстройствам многих органов и систем, а в ряде случаев — к фатальным последствиям. Но если пациент проходит лечение и строго соблюдает все рекомендации врача, то прогноз благоприятный.

Медицина позволяет преодолеть прогрессирование пузырчатки и достичь длительной клинической ремиссии с сохранением всех функций организма, включая репродуктивную. Кроме того, правильно подобранная поддерживающая доза системного глюкокортикостероида позволяет пациенту вернуться к работе, если она не связана с чрезмерным физическим и умственным напряжением, с переохлаждением и пребыванием на солнце ^[3][19].  

Профилактика пузырчатки

Профилактика самой истинной пузырчатки не разработана. Однако если эта болезнь есть у родственников, то важно избегать факторов, которые могут спровоцировать развитие пузырчатки: стресса, определённых лекарств и продуктов питания, различных инфекций, долгого нахождения на солнце и гормональных нарушений.

Для профилактики осложнений людям с пузырчаткой также нужно ограничить пребывание на солнце и постоянно использовать солнцезащитные кремы. Также при этой болезни нужно постоянно наблюдаться у врача-дерматовенеролога. Частота посещений зависит от общего состояния пациента и дозы системного глюкокортикостероида. Если подобрана правильная поддерживающая доза, рекомендуется посещать врача 2 раза в год. Ежегодно нужно проходить лабораторные и инструментальные обследования, назначенные доктором, и при необходимости консультироваться с другими специалистами ^[3][19].

Только правильное отношение пациента к собственному образу жизни и неукоснительное выполнение всех рекомендаций лечащего врача позволит на долгие годы сохранить работоспособность, социальную активность и качество жизни.