Острый лейкоз - симптомы и лечение

Острый лейкоз (Аcute leukemia) — это злокачественное заболевание, при котором в костном мозге неконтролируемо делятся и накапливаются незрелые клетки крови (бласты). В норме в костном мозге образуются и созревают все клетки крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты), при лейкозе бласты их вытесняют и нарушают их работу.

Заболевание известно также как лейкемия, или рак крови. Для любого типа острого лейкоза характерно острое начало и прогрессирование всех симптомов, поэтому заболевание требует незамедлительного лечения.

Клиническая картина острого лейкоза разнообразна и может включать следующие признаки:

• интоксикацию: внезапную слабость и утомляемость, повышенную температуру тела без видимых причин и др.;
• частые инфекционные заболевания с тяжёлым течением;
• кровоточивость (например, кровотечения из носа и дёсен);
• образование синяков и кровоизлияний даже при минимальных травмах;
• боли в костях и суставах;
• увеличение лимфатических узлов;
• увеличение размеров живота за счёт гепатоспленомегалии (больших размеров печени и селезёнки);
• появление инфильтратов в коже (красноватых уплотнений) ^[4][5].

Распространённость

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно регистрируется около 350 тыс. новых случаев острого лейкоза. Из них примерно 60 % приходится на острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), а 40 % — на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) ^[1]. В России заболеваемость острыми лейкозами составляет около 2–3 случаев на 100 тыс. населения в год, при этом мужчины болеют несколько чаще, чем женщины ^[2][3].

В большинстве случаев у детей диагностируется ОЛЛ, пик заболеваемости приходится на возраст 2–4 лет ^[4]. Важно отметить, что среди злокачественных новообразований у детей ОЛЛ занимает первое место — это около 25 % всех онкологических заболеваний детского возраста ^[4]. ОМЛ чаще встречается у взрослых, при этом риск его развития резко возрастает после 60 лет ^[8].

Показатель мировой заболеваемости лейкозами на 100 тыс. человек за 2022 год [1]

Причины и факторы риска

Одни из основных причин острого лейкоза:

• генетические мутации, в том числе генетические синдромы;
• воздействие ионизирующей радиации и химических веществ, например формальдегида и бензола (это известные канцерогены, которые могут повышать риск развития различных видов рака, включая лейкоз);
• ранее проводимая химиотерапия;
• курение;
• вирусные инфекции;
• наследственные факторы: если в семье кто-то болел лейкозом, это увеличивает риск его развития у родственников ^[3].

Однако для возникновения заболевания не обязательно влияние какого-либо из этих или других факторов.

• Бледность кожи и слизистых оболочек. Причина бледности — анемия, т. е. снижение уровня эритроцитов и гемоглобина в крови. Анемия развивается из-за того, что лейкозные клетки замещают нормальные кроветворные клетки костного мозга. Симптом может быть особенно выражен у пациентов с тяжёлой анемией.
• Петехии и экхимозы. Петехии — мелкие кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки. Они могут быть признаком тромбоцитопении (снижения уровня тромбоцитов в крови), а также гипокоагуляции (сниженной способности крови сворачиваться). Петехии чаще всего появляются на ногах и могут быть заметны даже при минимальной травме. Экхимозы — большие кровоизлияния — могут говорить о серьёзных нарушениях коагуляции.

Петехии и экхимозы на коже ног пациента при ОМЛ

• Гепатоспленомегалия. Увеличение печени (гепатомегалия) и селезёнки (спленомегалия) часто встречается у пациентов с острым лейкозом и может быть выявлено при пальпации (прощупывании) живота. У детей может определяться по характерному увеличению живота. Такие изменения связаны с инфильтрацией печени и селезёнки лейкозными клетками (т. е. проникновением этих клеток в органы) и нарушением работы этих органов.
• Лимфаденопатия. Увеличение лимфатических узлов (чаще всего в шейной, подмышечной и паховой области) — частый признак ОЛЛ. Лимфатические узлы могут быть болезненными, плотными и неподвижными при пальпации.
• Гиперплазия (увеличение) дёсен. Может быть результатом их инфильтрации лейкозными клетками, особенно при ОМЛ. Часто сопровождается кровоточивостью и неприятным запахом изо рта ^[11].

Гиперплазия обеих десён при ОМЛ [18]

• Суставные и костные боли. Пациенты с острым лейкозом могут жаловаться на боли в костях и суставах, особенно в ногах. Эти боли связаны с инфильтрацией лейкозными клетками костного мозга и могут быть выявлены при пальпации костей и суставов.
• Лихорадка. Повышение температуры тела без видимых инфекций часто указывает на системный воспалительный процесс, вызванный лейкозом. Температура может быть субфебрильной (в пределах 37–38 °C) или высокой. По длительности различают постоянную лихорадку, т. е. более 5 дней, или перемежающуюся. При последней происходит скачок температуры, далее она держится несколько часов и затем резко падает до нормальных значений.
• Неврологические симптомы. При инфильтрации центральной нервной системы (ЦНС) лейкозными клетками могут отмечаться следующие симптомы: головные боли, тошнота, рвота, судороги, нарушения зрения и координации, изменение уровня сознания, параличи и потеря чувствительности. Они требуют немедленного обращения к врачу, так как могут быть признаками серьёзных поражений ЦНС ^[6].
• Увеличение размеров яичек. Это одно из возможных клинических проявлений ОЛЛ у детей. Оно часто указывает на инфильтрацию яичек лейкозными клетками. После завершения лечения увеличение яичек может быть признаком рецидива, поэтому у пациентов с лейкозом в анамнезе этот симптом требует тщательной оценки врача ^[12].
• Пальпируемые (которые можно ощупать) инфильтраты на коже. Они могут проявляться в виде плотных, безболезненных узлов или бляшек. Такие уплотнения — одно из характерных клинических проявлений острого лейкоза, особенно у пациентов с ОМЛ. Это скопления лейкозных клеток в дерме и подкожной ткани, что часто говорит о системном распространении заболевания, т. е. о поражении ряда органов или организма в целом ^[4][5][7].

Кожные инфильтраты при ОМЛ [19]

Бессимптомный период при остром лейкозе может длиться разное количество времени, но, как правило, он относительно короткий, поскольку заболевание имеет острое течение. В это время пациента может ничего не тревожить, однако изменения в общем анализе крови могут появиться задолго до возникновения клинических симптомов.

В большинстве случаев в анализе крови уже будут видны лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) или лейкопения (снижение количества лейкоцитов), тромбоцитопения, а также анемия, даже если пациент ещё не ощущает явных признаков заболевания. Эти изменения связаны с тем, что патологические бластные клетки постепенно замещают нормальные клетки костного мозга.

Острый лейкоз развивается из-за того, что в организме нарушается нормальный процесс деления и дифференцировки (созревания) стволовых клеток костного мозга. В норме из них потом должны образоваться разные клетки крови, но при лейкозе стволовые клетки начинают бесконтрольно размножаться и не созревают до полноценных форменных элементов крови: эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов.

В результате этого процесса накапливаются атипичные бласты, которые не способны нормально выполнять свои функции. Эти незрелые клетки проникают в кровоток, вытесняют здоровые и стимулируют развитие симптомов заболевания.

Лейкозные клетки также могут проникать в различные органы и ткани, вызывая их поражение. Например, инфильтрация печени и селезёнки может вызывать их увеличение и нарушение функции. У некоторых пациентов с острым лейкозом в момент диагностики уже отмечаются признаки инфильтрации яичек, лёгких, сетчатки глаз, суставов и других органов ^[7].

Острый лейкоз, в зависимости от вида поражённых клеток, делится на два основных типа:

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При этом типе поражаются миелоидные клетки, из которых в норме образуются различные виды клеток крови, включая гранулоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), моноциты, эритроциты и тромбоциты.
• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). При этом типе поражаются лимфоидные клетки, которые в норме развиваются в лимфоциты — клетки, ответственные за иммунный ответ организма.

Схема кроветворения

Каждый из типов острого лейкоза (ОМЛ и ОЛЛ) делится на иммунологические и генетические подтипы. Такое деление имеет большое значение в определении прогноза заболевания и выбора терапии.

Согласно последним данным Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов и современной классификации ВОЗ, основные группы ОЛЛ:

• B-клеточный лейкоз (ОЛЛ из В-предшественников ) — поражаются клетки, которые в норме должны были стать В-лимфоцитами. Этот тип чаще встречается у детей, и для него характерны классические симптомы лейкоза, такие как анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. Инфильтрация центральной нервной системы может быть при обоих типах, но при В-клеточном лейкозе чаще встречается в целом благоприятный ответ на терапию.
• Т-клеточный лейкоз (ОЛЛ из Т-предшественников) — поражаются клетки, которые в норме должны были стать Т-лимфоцитами. Этот тип более распространён среди подростков и взрослых. При нём часто появляются опухолевые массы в средостении (пространстве в грудной клетке между лёгкими, в котором находятся сердце, пищевод и другие органы). Опухоли вызывают симптомы со стороны дыхательной системы. Т-клеточный лейкоз подразделяется на несколько генетических подтипов, и у него более агрессивное течение и худший прогноз по сравнению с В-клеточным типом.

Согласно современной классификации ВОЗ, основные группы ОМЛ:

• с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями;
• с изменениями, связанными с миелодисплазией (дефицитом различных типов нормальных клеток миелоидного ростка кроветворения);
• миелоидные неоплазии (появление бластных клеток в крови), связанные с предшествующей химиотерапией;
• миелоидная саркома (другие названия: экстрамедуллярная миелоидная опухоль, гранулоцитарная саркома, хлорома);
• миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна;
• не попадающие под признаки перечисленных подвидов (ОМЛ без созревания/с созреванием, острый монобластный/моноцитарный лейкоз, острый эритромиелоз и др.) ^[5].

Важно отметить, что существует также особая форма острого лейкоза — бифенотипический лейкоз, который является вариантом с неопределённой линией происхождения и требует особого подхода к лечению.

Стадии развития заболевания:

• начальная (латентная, или бессимптомная);
• клинических проявлений;
• ремиссии (при успешном лечении);
• рецидива (если болезнь возвращается).

• Тяжёлые инфекции из-за иммунодефицита.
• Кровотечения из-за низкого уровня тромбоцитов.
• Тяжёлая анемия;
• Поражение различных органов и тканей, связанное с инфильтрацией лейкозными клетками. Например, инфильтрация ЦНС может приводить к развитию таких серьёзных осложнений, как параличи.

Одно из наиболее серьёзных осложнений — синдром лизиса опухоли, который развивается из-за быстрого разрушения большого количества лейкозных клеток как в начале заболевания, так и во время лечения. Это состояние может привести к гиперкалиемии, гиперфосфатемии (увеличению уровня калия и фосфата в крови), гипокальциемии (снижению уровня кальция в крови) и острой почечной недостаточности ^[10].

Диагностика острого лейкоза — это многоэтапный процесс, который включает клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Основная цель диагностики — не только подтвердить наличие заболевания, но и определить его тип, стадию, наличие осложнений и возможные прогнозы. Это важно для выбора оптимальной тактики лечения.

Клиническое обследование и сбор анамнеза

Обследование пациента начинается со сбора анамнеза (истории его жизни и болезни). Это важный этап диагностики острого лейкоза, так как позволяет определить факторы риска его развития и симптоматику. Врач может задать пациенту или его родственникам вопросы, которые помогут получить полное представление о течении заболевания.

Основные вопросы при сборе анамнеза

Об общих симптомах:

• Когда впервые появились симптомы, например слабость, утомляемость, лихорадка, кровоточивость?
• Как быстро развивались симптомы? Как изменялись?
• Были ли периоды временного улучшения или ухудшения состояния?
• Какие симптомы больше всего беспокоят сейчас?

О неврологических симптомах:

• Были ли случаи головных болей, судорог, изменения сознания?
• Заметил ли пациент изменение координации движений или потерю чувствительности в руках и ногах?
• Нарушалось ли зрение или слух в последнее время?

О факторах риска:

• Было ли воздействие ионизирующей радиации (например, при медицинских процедурах, работе на атомных объектах или во время военных действий)?
• Есть ли профессиональные риски (работа с химическими веществами, такими как бензол или формальдегид)?
• Есть ли вредные привычки, такие как курение или употребление алкоголя?
• Проводилась ли химио- или лучевая терапия в прошлом для лечения других заболеваний?

О семейном анамнезе:

• Были ли в семье случаи лейкоза или других злокачественных новообразований?
• Есть ли родственники с генетическими синдромами или заболеваниями, которые могут быть связаны с повышенным риском развития лейкоза (например, синдромом Дауна, анемией Фанкони, нейрофиброматозом)?

О медицинском анамнезе:

• Страдал ли пациент ранее другими заболеваниями, особенно аутоиммунными, инфекционными и хроническими?
• Какие лекарства пациент принимал или принимает сейчас? Были ли назначены иммуносупрессивные препараты, которые подавляют иммунитет?
• Были ли в прошлом проблемы с кровоточивостью, частыми инфекциями или анемией?

Об образе жизни и окружающей среде:

• Какие условия труда у пациента?
• Какой режим питания и физической активности?

Физикальное обследование

Далее врач приступает к физикальному обследованию, в которое входит осмотр, пальпация и другие методы. Оно позволяет выявить характерные изменения в организме пациента. К ним относятся петехии или экхимозы, увеличение лимфатических узлов, гиперплазия дёсен и другие симптомы, которые могут указать на заболевание и его осложнения.

Лабораторная диагностика

После физикального обследования проводят лабораторную диагностику.

Основные лабораторные исследования включают:

1. Общий анализ крови. Он позволяет выявить анемию, тромбоцитопению, лейкоцитоз или лейкопению. При просмотре мазка периферической крови (циркулирующей в сосудах) под микроскопом важным показателем будет наличие в крови бластных клеток. Это состояние требует дальнейшего обследования.

Мазок периферической крови при ОЛЛ. Он показывает мелкие, однотипные бласты с малым количеством цитоплазмы и слабо выраженными ядрышками. Окраска по Райту — Гимзе, увеличение в 100 раз [19]

2. Биохимический анализ крови. Он оценивает функцию печени, почек, уровень электролитов и другие показатели, которые могут изменяться при остром лейкозе и его осложнениях. Например, высокий уровень лактатдегидрогеназы (одного из ферментов, который отвечает за обмен глюкозы в организме), может указывать на высокий уровень клеточного распада.

3. Миелограмма и биопсия костного мозга. Миелограмма — это исследование клеточного состава костного мозга. Материал для этого исследования получают с помощью пункции, при которой сначала кость прокалывают полой иглой, затем шприцем втягивают жидкую часть костного мозга. Если невозможно получить жидкую часть костного мозга, то проводится биопсия — с помощью более толстой иглы получают часть костного мозга вместе с кусочком кости. Полученный образец затем тоже исследуют.

Это ключевые методы диагностики, которые позволяют определить количество и тип бластных клеток в костном мозге, а также выявить изменения в соотношении других клеток кроветворной системы. Они считаются безопасными процедурами с минимальными рисками. Неприятные ощущения после исследований, такие как боль или дискомфорт в месте прокола, встречаются редко и обычно проходят через несколько дней. Процедуры проводятся под местной анестезией в стерильных условиях, чтобы снизить риск осложнений.

4. Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования клеток крови и костного мозга. Их проводят, чтобы обнаружить специфические, т. е. характерные для острого лейкоза, генетические изменения:

• аномальный кариотип, т. е. ненормальное количество хромосом;
• транслокации, т. е. обмен хромосом своими фрагментами, из-за чего клетка может приобретать новые свойства;
• делеции, т. е. утрата части хромосомы.

Эти изменения важно определить, так как от них зависит прогноз и выбор тактики лечения.

5. Иммунофенотипирование. Оно используется для определения типа лейкоза (лимфобластный или миелоидный). Для этого проводят анализ поверхностных маркеров клеток. Чаще всего исследуются клетки, полученные при биопсии костного мозга, — это позволяет более точно определить тип лейкоза. Этот метод тоже важен для выбора подходящей схемы лечения.

6. Люмбальная пункция. Это забор спинномозговой жидкости при подозрении на поражение ЦНС. Исследование этого материала проводится, чтобы определить, есть ли в нём бластные клетки.

Люмбальная пункция

Инструментальные методы диагностики

1. УЗИ органов брюшной полости. Оно позволяет выявить гепатоспленомегалию, лимфаденопатию и другие изменения, связанные с инфильтрацией органов лейкозными клетками.
2. КТ или МРТ головного мозга. Показания к их проведению — неврологические симптомы у пациента. Исследования позволяют либо исключить воздействие лейкозных клеток на ЦНС, либо выявить возможные очаги поражения.

Дифференциальная диагностика

При диагностике острого лейкоза исключаются другие заболевания со схожими симптомами, такие как:

• хронический миелоидный лейкоз;
• апластическая анемия, т. е. состояние, когда костный мозг производит нормальные клетки в сниженном количестве;
• миелодиспластический синдром, т. е. состояние, когда костный мозг производит аномальные клетки, которые вытесняют здоровые и создают дефицит тех или иных их видов.
• миелофиброз — накопление рубцовой ткани внутри костного мозга, при котором клетки крови не могут правильно развиваться;
• лейкемоидные реакции, т. е. увеличение числа лейкоцитов в крови;
• гистиоцитарные синдромы, т. е. увеличение числа определённых иммунных клеток (дендритных клеток, моноцитов и макрофагов);
• другие формы анемий и злокачественных новообразований.

Цель лечения острого лейкоза — достичь полной ремиссии и предотвратить рецидивы заболевания. Процесс включает несколько этапов: индукционную, консолидационную и поддерживающую терапию, а также реабилитацию ^[4][5][13]. Выбор конкретного метода лечения зависит от типа лейкоза, возраста пациента, его общего состояния здоровья, генетических и молекулярных характеристик заболевания, а также от сопутствующих патологий.

1. Индукционная терапия

Цель. На этом этапе необходимо уничтожить большинство лейкозных клеток в костном мозге и периферической крови и достичь полной ремиссии. Считается, что пациент её достиг, если у него нормальные показатели крови и костного мозга и нет клинических признаков заболевания.

Продолжительность. Терапия обычно длится от 4 до 6 недель. Период может зависеть от того, как быстро организм пациента реагирует на лечение.

Методы, которые применяются во время индукции:

• Химиотерапия. Её схемы включают комбинации нескольких препаратов, таких как антрациклины (например, Даунорубицин, Доксорубицин) и Цитарабин для лечения ОМЛ ^[14], а также Винкристин, L-аспарагиназа и Преднизолон для лечения ОЛЛ.
• Таргетная терапия. В процессе терапии используют препараты, которые воздействуют на специфические генетические аномалии в лейкозных клетках ^[15].
• Иммунотерапия. Включает препараты, которые усиливают иммунный ответ против лейкозных клеток.

Осложнения лечения острого лейкоза:

• Токсическое поражение печени и почек.
• Кардиомиопатия (поражение миокарда — сердечной мышцы).
• Миелосупрессия. Это снижение активности костного мозга, которое приводит к нейтропении (сокращению числа нейтрофилов в крови), анемии и тромбоцитопении. Эти состояния повышают риск инфекций, кровотечений и других осложнений. Для их контроля необходимы антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты, а также переливание компонентов крови (эритроцитов, лейкоцитов, плазмы или тромбоцитов).
• Развитие вторичных злокачественных новообразований.

2. Консолидационная терапия

Цель. На этом этапе важно устранить оставшиеся лейкозные клетки, закрепить ремиссию и предотвратить рецидив заболевания.

Продолжительность. Терапия длится от нескольких месяцев до года. В этот период проводится несколько курсов химиотерапии и/или трансплантация стволовых клеток.

Методы, которые применяются во время консолидации:

• Высокодозовая химиотерапия. Её используют для уничтожения оставшихся лейкозных клеток, которые могут быть не выявлены стандартными методами исследования.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Это метод лечения, при котором пациенту пересаживают стволовые клетки, полученные от совместимого донора. Обычно это родственник или неродственный донор с тканевой совместимостью, т. е. с подходящими клетками по генетическому признаку.

Донорские стволовые клетки восстанавливают повреждённый или уничтоженный костный мозг пациента после высокодозовой химиотерапии или радиотерапии, а также обеспечивают дополнительный иммунологический эффект, борясь с оставшимися раковыми клетками. Аллогенная ТГСК рекомендуется пациентам с высоким риском рецидива или тем, у кого был диагностирован рецидив после индукционной терапии ^[16].

3. Поддерживающая терапия

Цель. Этот этап проводят, чтобы поддержать ремиссию и предотвратить рецидив заболевания после завершения первых двух этапов лечения.

Методы, которые применяются во время поддерживающей терапии:

• Низкодозовая химиотерапия. Её используют в течение нескольких месяцев или лет, чтобы подавлять оставшиеся лейкозные клетки и снижать риск рецидива.
• Таргетная терапия. При специфических генетических мутациях она может быть назначена на длительный срок даже после достижения ремиссии.

4. Реабилитация и долгосрочный контроль

Реабилитация — важная часть лечения. Она нужна, чтобы восстановить функции организма и предотвратить долгосрочные осложнения. К ней относятся:

• Физическая реабилитация. В неё входят упражнения и программы восстановления, задача которых — укрепить мышцы после длительных госпитализаций.
• Психологическая поддержка. Она помогает пациентам и их семьям преодолеть эмоциональные и психологические проблемы, связанные с болезнью и её лечением.
• Регулярные контрольные обследования. Их необходимо проходить, чтобы можно было вовремя выявить возможные поздние осложнения и вторичные опухоли, которые связаны с проведённым лечением.

Таким образом, лечение острого лейкоза — это многоэтапный и комплексный процесс. Он включает комбинацию различных методов, цель которых — уничтожить лейкозные клетки, предотвратить рецидив и улучшить качество жизни пациентов.

Прогноз при остром лейкозе зависит от множества факторов, включая тип лейкоза, возраст пациента, его сопутствующие заболевания и генетический профиль. Например, у детей с ОЛЛ пятилетняя выживаемость достигает более 80 % при адекватном лечении, особенно раннем его начале ^[17]. У взрослых пациентов с ОМЛ этот показатель составляет около 20 % ^[14].

Показатели выживаемости также зависят от стадии заболевания на момент диагностики и ответа на проводимую терапию. Ещё один важный фактор — наличие у человека определённых цитогенетических аномалий, таких как транслокация t(9;22) — перенос участка 9-й хромосомы на 22-ю. При такой патологии прогноз неблагоприятный ^[15].

Транслокация t(9;22)

Профилактика острого лейкоза

Методов профилактики, которые могли бы помочь избежать конкретно острого лейкоза, не разработано, поэтому важно в целом внимательно относиться к своему здоровью и при появлении любых подозрительных симптомов незамедлительно обращаться к врачу.

Чтобы минимизировать риск развития заболевания, следует отказаться от курения и избегать воздействия химических веществ, таких как бензол и формальдегид.