Хронический лимфолейкоз - симптомы и лечение

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ; Chronic lymphocytic leukemia) — это злокачественное заболевание крови, при котором в крови, костном мозге и лимфоидных органах (лимфоузлах и селезёнке) постепенно накапливаются патологически изменённые В-лимфоциты. В норме эти особые белые кровяные клетки помогают организму бороться с инфекциями, вырабатывая антитела, но при ХЛЛ они не могут обеспечить полноценную иммунную защиту.

Болезнь может проявляться увеличением лимфоузлов и селезёнки, а также частыми тяжёлыми инфекциями. Вместе с тем у многих людей ХЛЛ долгое время протекает бессимптомно ^[1].

Увеличение лимфоузла

Распространённость хронического лимфолейкоза

ХЛЛ остаётся самым распространённым хроническим лейкозом у взрослых в странах Европы и Северной Америки. Там ежегодно диагностируют по 4–6 новых случаев на 100 тыс. населения, а средний возраст на момент постановки диагноза составляет около 70 лет ^[2].

В России болезнь выявляют несколько реже: в 2024 году заболеваемость составила примерно 3,5 случая на 100 тыс. населения ^[3].

Мужчины болеют чаще женщин ^[2]. Это устойчивый факт, причины которого до конца не выяснены. Учёные обсуждают возможные различия в работе иммунной системы, генетических особенностях болезни и влиянии половых гормонов, однако пока это лишь гипотезы.

Причины хронического лимфолейкоза

Все лейкозы развиваются из-за мутаций ДНК в клетках, которые образуются и созревают в костном мозге. При ХЛЛ такое повреждение возникает случайно в единственной клетке, после чего она начинает бесконтрольно размножаться. Так как все злокачественные клетки происходят от одной предшественницы, их называют клональными. Со временем скопление этих патологических лимфоцитов вытесняет здоровые клетки крови, что и приводит к симптомам заболевания.

К основным факторам риска развития болезни относятся:

• пожилой возраст;
• мужской пол;
• наличие ХЛЛ у близких родственников (однако при наследственной предрасположенности передаётся лишь более высокий риск возникновения болезни, но не сам лейкоз ^[1]).

Важно подчеркнуть, что ХЛЛ не заразен: общение, объятия и совместный быт с заболевшим человеком совершенно безопасны для окружающих.

Одним из наиболее характерных клинических признаков ХЛЛ становится безболезненное увеличение лимфоузлов — небольших «фильтров» иммунной системы, которые в норме почти не прощупываются. Чаще всего поражаются шейные, над- и подключичные, подмышечные, а также паховые лимфоузлы ^[1].

Помимо этого, могут появиться и другие симптомы:

• необычная утомляемость (привычные домашние дела или работа начинают требовать заметно больших усилий);
• ощущение тяжести или распирания в левом подреберье из-за увеличения селезёнки;
• ночная потливость, из-за которой приходится менять нательное или постельное бельё;
• повышение температуры без видимой инфекционной причины;
• резкая и необъяснимая потеря веса;
• повторные или затяжные инфекции.

Увеличение селезёнки

Важно понимать, что все перечисленные симптомы неспецифичны: они могут встречаться и при многих других заболеваниях. Поэтому для диагностики решающее значение имеет их сочетание с характерными изменениями в общеклиническом анализе крови.

Все клетки крови образуются в костном мозге. Среди них есть В-лимфоциты — клетки, которые участвуют в иммунной защите организма, помогая бороться с инфекциями. При хроническом лимфолейкозе в одной из таких клеток происходят генетические изменения, и она становится предшественницей целой группы одинаково изменённых клеток. Эту группу называют клоном: все клетки в ней происходят от одной общей исходной клетки и несут одни и те же нарушения.

Из-за генетических изменений нарушается равновесие между пролиферацией (размножением) клеток и их апоптозом (естественной запрограммированной гибелью). В результате патологические лимфоциты начинают неуклонно накапливаться, и опухолевая популяция постепенно растёт ^[1]. Скопление этих клеток приводит к увеличению лимфоузлов и селезёнки. Если костный мозг поражён значительно, также нарушается образование нормальных клеток крови — эритроцитов, тромбоцитов и здоровых лейкоцитов.

Кроме того, сами В-лимфоциты при ХЛЛ функционально неполноценны. Они искажают работу всей иммунной системы и нарушают выработку антител (защитных белков). Из-за этого у пациентов чаще возникают инфекционные осложнения, а инфекции протекают тяжелее ^[4].

Для понимания современного лечения ХЛЛ особенно важны два ключевых механизма в развитии болезни:

• фермент BTK (тирозинкиназа Брутона) передаёт внутрь клетки сигналы от её поверхностного рецептора, что способствует бесконтрольному делению клеток ХЛЛ;
• белок BCL2 препятствует апоптозу, благодаря чему патологические лимфоциты живут дольше, чем должны.

Современные препараты способны блокировать именно эти механизмы, точечно воздействуя на молекулярные мишени. Поэтому такие лекарства называют таргетными (от англ. target — «мишень»).

Сейчас врачи используют две признанные системы стадирования ХЛЛ, которые учитывают увеличение лимфатических органов и показатели крови. Однако стадия показывает лишь объём опухолевой массы и не заменяет оценку активности заболевания ^[1].

В первой классификации (автор J. L. Binet) выделены 3 стадии на основе уровня гемоглобина, количества тромбоцитов и числа вовлечённых лимфатических зон. Учитывают 5 зон: шейные, подмышечные и паховые лимфоузлы, а также печень и селезёнку. Парные группы узлов справа и слева считают одной зоной. Причину снижения гемоглобина или тромбоцитов обязательно уточняют отдельно.

Лимфатическая система человека

Стадии ХЛЛ по Binet

Стадию C устанавливают при гемоглобине ниже 100 г/л и/или тромбоцитах ниже 100 × 10⁹/л, если причиной их снижения является именно ХЛЛ. При этом нужно исключить другие возможные причины (дефицитные состояния и аутоиммунные процессы). Число поражённых зон в этом случае не имеет значения ^[6].

Во второй классификации (автор K. Rai) стадии обозначают цифрами от 0 до IV. Стадия 0 соответствует только увеличению количества лимфоцитов без других проявлений. Промежуточные стадии связаны с увеличением лимфоузлов, печени или селезёнки. Самые высокие стадии (III–IV) определяются снижением уровня гемоглобина или тромбоцитов.

Хронический лимфолейкоз может приводить к ряду осложнений, связанных с нарушением работы иммунной системы и накоплением патологических клеток. К основным относятся:

• Инфекции. Из-за ослабленного иммунитета у пациентов с ХЛЛ повышается риск повторных и тяжело протекающих инфекций, в том числе пневмонии и опоясывающего герпеса. Этот риск сохраняется даже у тех, кто пока не получает лечение ^[4].
• Анемия. Развивается из-за снижения уровня эритроцитов. Она проявляется бледностью, слабостью, одышкой и учащённым сердцебиением даже при привычной физической нагрузке.
• Повышенная кровоточивость. Появляется при снижении уровня тромбоцитов. Она выражается в спонтанном появлении синяков и лёгком возникновении кровотечений.
• Аутоиммунные осложнения. Нарушение работы иммунной системы при ХЛЛ иногда приводит к тому, что организм начинает вырабатывать антитела против собственных клеток крови. Если атаке подвергаются эритроциты, развивается аутоиммунная гемолитическая анемия. Если страдают тромбоциты — иммунная тромбоцитопения. Эти состояния требуют отдельного лечения ^[1].
• Трансформация Рихтера. У небольшой части пациентов ХЛЛ может перейти в более агрессивную форму лимфомы. Такое развитие называют трансформацией Рихтера. Настораживающими признаками могут быть быстрое, особенно неравномерное увеличение лимфоузлов, выраженное похудение, лихорадка и резкое ухудшение общего состояния. Эти симптомы требуют внепланового обследования, но сами по себе не подтверждают трансформацию: для точного диагноза необходима биопсия лимфатического узла ^[4].
• Другие онкологические заболевания. При ХЛЛ повышен риск развития других злокачественных опухолей. Одна из причин этого — нарушение работы иммунной системы, в том числе её способности распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Некоторые виды лечения (в частности, иммунохимиотерапевтические режимы) могут дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому наблюдение за пациентами включает повышенную онконастороженность и регулярные профилактические обследования с учётом возраста и индивидуального риска.

Подозрение на ХЛЛ возникает, когда в обычном клиническом анализе крови выявляют лимфоцитоз — повышенный уровень абсолютного числа лимфоцитов. Это принципиально важно: высокий процент лимфоцитов ещё не означает лимфоцитоз. Относительное количество этих клеток может вырасти просто потому, что снизилось число других лейкоцитов (чаще всего нейтрофилов). Кроме того, лимфоцитоз должен сохраняться не менее 3 месяцев, так как временное повышение числа лимфоцитов может быть нормальной реакцией организма на вирусную инфекцию. При подозрении на хронический лимфолейкоз диагностику проводит гематолог.

Ключевой метод подтверждения ХЛЛ — иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрии. Это исследование показывает, какие белковые маркеры (своеобразные «опознавательные знаки») присутствуют на поверхности лимфоцитов. Характерное сочетание маркеров позволяет отличить ХЛЛ от других заболеваний лимфатической системы. Для анализа берут обычную венозную кровь.

Основной диагностический критерий ХЛЛ — наличие в крови не менее 5 × 10⁹/л клональных В-лимфоцитов (т. е. клеток, происходящих от одной общей «предшественницы») с характерным иммунофенотипом, которое сохраняется не менее трёх месяцев. Для типичных клеток ХЛЛ характерно сочетание маркеров CD5, CD19 и CD23 при малом количестве рецепторов CD20. Заключение делают по совокупности результатов. Если снижение клеток крови (цитопения) вызвано поражением костного мозга, диагноз возможен и при меньшем числе циркулирующих В-лимфоцитов ^[6].

Если клональных В-лимфоцитов меньше 5 × 10⁹/л и у пациента нет характерных признаков, устанавливают диагноз «Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз». Это состояние отличается от ХЛЛ и не требует противоопухолевого лечения. Если при таком же результате анализа у человека наблюдается поражение лимфоузлов, увеличение селезёнки или печени, врач диагностирует лимфому из малых лимфоцитов (ЛМЛ). ХЛЛ и ЛМЛ — биологически одно и то же заболевание. Разница лишь в том, что при ХЛЛ в первую очередь поражаются костный мозг и периферическая кровь, а при ЛМЛ — лимфоузлы и другие ткани. Для подтверждения ЛМЛ требуется биопсия и гистологическое исследование ткани лимфоузла ^[6].

Биопсия лимфоузла

ХЛЛ также отличают от временного увеличения числа лимфоцитов при инфекциях и от других заболеваний лимфатической системы (прежде всего мантийноклеточной лимфомы). Для этого оценивают внешний вид и белковые маркеры патологических лимфоцитов. При необходимости проводят дополнительные генетические исследования ^[6].

Дополнительное обследование после постановки диагноза

После подтверждения ХЛЛ перед гематологом стоят несколько задач: определить, насколько распространено заболевание, оценить общее состояние пациента и выявить возможные осложнения. Для этого требуются дополнительные исследования, однако их объём определяют индивидуально: врач ориентируется на клиническую картину и назначает конкретные анализы с учётом показаний.

Дополнительные обследования при хроническом лимфолейкозе ^[1][6]

Основная цель лечения — контролировать заболевание, уменьшить связанные с ним симптомы и предупредить осложнения. Выбор конкретной тактики зависит от активности болезни, биологических особенностей опухоли, сопутствующих заболеваний и того, какое лечение пациент уже получал ранее.

Если ХЛЛ протекает бессимптомно и неактивно, оправданной тактикой является выжидательное наблюдение. Оно включает регулярные осмотры и лабораторные анализы, периодичность которых определяет гематолог. Такой подход обоснован результатами крупных рандомизированных клинических исследований: ни в одном из них не было показано, что раннее начало лечения при неактивном ХЛЛ улучшает общую выживаемость пациентов ^[1][9].

Показания к началу активной терапии:

• ухудшение кроветворения, связанное с самим ХЛЛ, — нарастающая анемия (гемоглобин ниже 100 г/л) и/или снижение уровня тромбоцитов (ниже 100 × 10⁹/л);
• быстрое нарастание числа лимфоцитов — скорость прироста рассчитывается по специальной формуле;
• характерные симптомы — выраженная слабость, потеря не менее 10 % массы тела за полгода, температура выше 38 °C в течение двух недель и более, а также выраженная ночная потливость в течение месяца и более (при условии, что эти симптомы не связаны с инфекциями или другими установленными причинами);
• значительное, прогрессирующее или вызывающее жалобы увеличение лимфоузлов либо селезёнки;
• аутоиммунные осложнения, которые не поддаются стандартным методам лечения ^[1][6].

Консервативная терапия

К основным методам лечения относятся:

1. Иммунохимиотерапия. Сегодня её роль уменьшилась, однако отдельные схемы по-прежнему применяют у пациентов без неблагоприятных генетических факторов. Иммунохимиотерапия включает в себя следующую схему:

• цитостатик — препарат, который повреждает делящиеся клетки;
• моноклональное антитело против белка CD20 (Обинутузумаб и Ритуксимаб) — специально созданные белки, которые распознают молекулу CD20 на поверхности В-лимфоцитов и помогают их уничтожать.

2. Таргетная терапия. Включают в себя 2 вида препаратов:

• Ингибиторы BTK (Ибрутиниб, Акалабрутиниб, Занубрутиниб) — они отключают специальный фермент (белок BTK), из-за которого B-лимфоциты получают непрерывный сигнал делиться и накапливаться в организме. Препарат принимают внутрь. Лечение этой группой лекарств продолжают до тех пор, пока оно эффективно и хорошо переносится. Самостоятельно прерывать приём или менять дозу нельзя. В начале терапии ингибитором BTK лимфоузлы заметно уменьшаются, а уровень лимфоцитов в крови временно повышается. Это связано с механизмом действия препарата, из-за которого клетки выходят из лимфатических органов в кровоток. К нежелательным побочным эффектам относится повышение риска кровотечений, рост артериального давления, нарушения сердечного ритма и инфекционные осложнения ^[4].
• Ингибитор BCL2 (Венетоклакс) — блокирует белок BCL2 и тем самым восстанавливает механизм естественной гибели опухолевых клеток. Комбинации Венетоклакса с моноклональными антителами назначают на заранее определённый срок, который зависит от выбранной схемы. После завершения курса пациент, достигший ремиссии, наблюдается без лечения. Венетоклакс (особенно в начале терапии) связан с высоким риском синдрома лизиса (распада) опухоли, при котором быстрое разрушение клеток может нарушить работу почек и электролитный баланс. Поэтому дозу препарата повышают постепенно и тщательно контролируют анализы. Некоторым пациентам на этом этапе требуется госпитализация ^[1].

Успех и безопасность любого выбранного лечения во многом зависят от соблюдения базовых мер предосторожности. Чтобы избежать опасных взаимодействий, необходимо сообщать лечащему врачу обо всех принимаемых лекарствах и добавках, а перед любой операцией, связанной с риском кровотечения (даже перед удалением зуба), план терапии обязательно согласуют с гематологом.

Лечение рецидивов

При возврате заболевания (рецидиве) снова оценивают признаки активности ХЛЛ, генетический профиль опухоли, учитывают предыдущий вариант терапии, длительность достигнутого ответа и причины, по которым лечение было прекращено.

В отдельных случаях, когда ХЛЛ плохо поддаётся лечению, рассматривают вариант аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — пересадку кроветворных клеток от донора. Она может обеспечить длительный контроль над заболеванием, но связана с серьёзными рисками ^[10].

Трансплантации стволовых клеток

Перспективные методы лечения

Сейчас учёные продолжают искать новые методы терапии ХЛЛ. Так, в ряде стран уже одобрили новый ингибитор BTK (Пиртобрутиниб), который назначают при рецидивах. Обычные препараты соединяются с белком BTK с помощью прочной химической связи. Но со временем мутирующие клетки могут изменить форму этого белка, из-за чего старый препарат больше не может с ним связаться. Пиртобрутиниб устроен иначе: он крепится к белку другим, гибким способом, поэтому даже после мутации он находит мишень и блокирует её ^[11].

Ещё один перспективный метод — CAR-T-терапия, при которой собственные Т-лимфоциты пациента генетически изменяют так, чтобы они распознавали и уничтожали опухолевые клетки. Этот метод показывает эффективность у пациентов с множественными рецидивами в анамнезе, однако он сопровождается риском тяжёлых иммунных и неврологических осложнений ^[12].

CAR-T-терапия

Прогноз и течение хронического лимфолейкоза сильно различаются у разных людей и напрямую зависят от биологических характеристик опухолевого клона (набора генетических изменений в клетках болезни). Некоторым пациентам противоопухолевое лечение может никогда не понадобиться, другим оно требуется уже в момент постановки диагноза.

Если активную болезнь не лечить, она может нарушать кроветворение, приводить к инфекциям и поражать различные органы. Однако благодаря появлению современных препаратов (ингибиторов BTK и BCL2), прогноз пациентов с ХЛЛ, особенно с неблагоприятным генетическим профилем, значительно улучшился ^[8].

Профилактика хронического лимфолейкоза

Так как ХЛЛ — это генетическое заболевание, доказанных способов предотвратить его развитие пока нет.

Если у человека диагностировали ХЛЛ, все профилактические меры направлены на снижение риска инфекций и других осложнений. Особую роль в этом аспекте играет вакцинация. План прививок желательно обсудить уже при диагностике, т. е. до начала лечения. Какую вакцину выбрать, в какие сроки её ставить и нужны ли повторные дозы, зависит от состояния иммунитета пациента и от того, какое лечение он получает. Живые вакцины (например, против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы) пациентам с ХЛЛ противопоказаны ^[7].

Кроме того, на приёме у гематолога стоит уточнить, когда назначен следующий контроль, при каких симптомах нужно обратиться раньше и как можно быстро связаться с врачом. Понятный план помогает сохранять привычный образ жизни и вовремя замечать важные изменения.