Гранулёзоклеточные опухоли яичников - симптомы и лечение

Гранулёзоклеточная опухоль яичника (Granulosa cell tumor of the ovary) — это редкое злокачественное новообразование, которое развивается из гранулёзных клеток. В норме они окружают созревающую яйцеклетку внутри фолликула яичника и вырабатывают женские половые гормоны, в первую очередь — эстрогены ^[1].

Гранулёзоклеточная опухоль яичника

Несмотря на злокачественный характер опухоли, обычно она растёт медленно. В большинстве случаев её обнаруживают на ранней стадии, когда процесс ещё ограничен одним яичником ^[4].

Распространённость гранулёзоклеточной опухоли

Она относится к группе новообразований стромы полового тяжа. Такие опухоли образуются из эмбриональных структур, из которых в дальнейшем формируются внутренние половые органы. Среди всех новообразований этой группы гранулёзоклеточная опухоль встречается чаще всего: на её долю приходится до 70 % случаев. Однако от общего числа злокачественных опухолей яичников на неё приходится лишь около 2–5 % ^[2][3][35].

Существует 2 основных варианта гранулёзоклеточной опухоли:

• взрослый — встречается значительно чаще (в 85–95 % случаев) и обычно диагностируется у женщин около 50 лет, хотя может возникнуть в любом возрасте;
• ювенильный — составляет 5–15 % случаев и выявляется у девочек и молодых женщин до 30 лет ^[2].

В обоих вариантах опухоль, как правило, поражает только один яичник. Двустороннее поражение встречается редко и в основном описано при некоторых врождённых синдромах, таких как синдром Маффуччи и болезнь Оллье ^[2][36].

Причины гранулёзоклеточной опухоли

Точные причины развития таких новообразований пока не установлены. Это заболевание не относится к наследственному раку: в отличие от некоторых форм рака яичников, связанных с мутациями генов BRCA, гранулёзоклеточные опухоли обычно не передаются по наследству от родителей ^[6]. Отдельные случаи, в которых выявляется связь с врождёнными синдромами, встречаются редко и не меняют общего клинического правила.

Главную роль играют изменения, которые возникают непосредственно в клетках яичника:

• при взрослой форме — характерная мутация в гене FOXL2 (она наблюдается в 95–97 % случаев), в норме этот ген регулирует рост и работу гранулёзных клеток, а при его поломке они начинают бесконтрольно делиться ^[7][8];
• ювенильной форме — активирующие мутации в гене AKT1 и нарушения в пути TGF-β/SMAD (но единый механизм развития пока не выявлен), при этом мутация FOXL2 обычно отсутствует ^[9][36][38].

По данным исследований, к факторам риска также могут относиться ожирение и отягощённый семейный анамнез по раку яичников или молочной железы. А вот приём оральных контрацептивов и рождение нескольких детей, напротив, могут несколько снижать риск. Однако все эти связи изучены недостаточно хорошо, поэтому их нельзя использовать как основу для профилактики ^[10].

На сегодняшний день не выявлено какого-либо конкретного внешнего фактора (например, инфекции, токсина или особенностей образа жизни), который бы «запускал» развитие опухоли ^[6]. Поэтому в большинстве случаев гранулёзоклеточную опухоль рассматривают как спорадическое заболевание, которое возникает из-за случайных генетических изменений внутри клеток яичника.

Симптомы во многом связаны с тем, что опухоль активно вырабатывает женские половые гормоны — эстрогены. Именно гиперэстрогения вызывает большинство ранних симптомов, которые заставляют женщину обратиться к врачу ^[2][11].

У пациенток репродуктивного возраста чаще всего нарушается менструальный цикл: месячные могут стать нерегулярными, слишком обильными или, наоборот, очень редкими, вплоть до полного прекращения. Нередко появляются кровянистые выделения между менструациями. Некоторые женщины обращаются к врачу из-за невозможности забеременеть, так как избыток эстрогенов мешает нормальной овуляции ^{[11][12][21][35]}.

У пациенток в постменопаузе самым тревожным признаком становится возобновление кровянистых выделений из половых путей, которых в норме быть не должно. Они возникают из-за воздействия эстрогенов на слизистую оболочку матки (эндометрий). В результате эндометрий утолщается, становится рыхлым и начинает кровить. Именно такое маточное кровотечение часто становится первым поводом для обращения к врачу и последующего обнаружения опухоли яичника ^[11].

При ювенильной форме у девочек и подростков опухоль нередко вызывает признаки преждевременного полового развития, например увеличение груди и появление кровянистых выделений из половых путей в том возрасте, когда менструации ещё не должны начинаться. После удаления опухоли эти признаки обычно полностью исчезают, что подтверждает их гормональную природу ^[14][36].

К другим возможным симптомам относятся:

• умеренная боль, чувство тяжести и увеличение объёма живота — эти жалобы связаны с ростом самой опухоли (в среднем её размер на момент обнаружения составляет около 10–12 см);
• асцит (накопление жидкости в брюшной полости) — наблюдается примерно у 10 % ^[11];
• внезапная резкая боль в животе и тошнота — так может проявляться разрыв опухоли или перекрут её ножки, что требует экстренной медицинской помощи.

Асцит

В некоторых случаях опухоль никак себя не проявляет, и её находят случайно во время ультразвукового исследования (УЗИ), выполненного по другой причине.

Как уже было сказано выше, гранулёзоклеточная опухоль развивается из клеток, которые окружают созревающую яйцеклетку и помогают ей расти. В норме их деление и естественная гибель (апоптоз) строго уравновешены. Специальные сигнальные молекулы заставляют клетки вовремя прекращать размножение, а когда приходит время, запускают апоптоз. При развитии опухоли этот баланс нарушается: клетки продолжают активно делиться, но перестают вовремя погибать ^[15][35].

Патологическое деление клеток

Важную роль в возникновении взрослой формы опухоли играет мутация гена FOXL2. В здоровой клетке белок FOXL2 работает как «тормоз»: он сдерживает избыточное деление гранулёзных клеток и запускает процесс естественной гибели, когда они становятся не нужны ^[7]. При характерной мутации C134W этот белок теряет способность включать гены, отвечающие за апоптоз. Одновременно снижается выработка фоллистатина — вещества, которое в норме ограничивает рост клеток. В результате они получают постоянный сигнал к делению ^[15][38].

Помимо FOXL2, в развитие опухоли вовлечены и другие сигнальные пути. Один из наиболее изученных — путь PI3K/AKT. При его чрезмерной активации блокируются белки-«стражи», которые в норме останавливают клеточный цикл и способствуют апоптозу ^[15][35][38].

Важную роль также играет система TGF-β. Опухолевые клетки теряют чувствительность к ингибину — гормону, который тормозит их рост. Одновременно с этим клетки сильнее реагируют на стимулирующее действие активина. В итоге гранулёзные клетки как будто «застревают» в патологическом состоянии: они продолжают использовать те же сигнальные пути, но уже для поддержания роста опухоли и выработки гормонов ^[15][38].

Молекулярный механизм ювенильной формы отличается. Мутация гена FOXL2 для неё нехарактерна. Вместо этого выявляются другие изменения: активирующие мутации в белке AKT1 и нарушения в каскаде TGF-β/SMAD. Эти поломки приводят к тому же итогу — неконтролируемому делению клеток и подавлению апоптоза ^{[15][35][36][38]}.

Однако следует отметить, что сейчас все эти данные носят в основном экспериментальный и обзорный характер, поэтому их не стоит считать окончательно доказанными клиническими механизмами развития заболевания.

По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опухоли относятся к группе опухолей стромы полового тяжа яичника. Они подразделяются на два самостоятельных гистологических типа — взрослый и ювенильный. Эти типы различаются по строению клеток, возрасту пациенток и молекулярным особенностям ^{[2][4][18][35][36]}.

Оба типа считаются опухолями с низкой степенью злокачественности, хотя под микроскопом ювенильный вариант может выглядеть более атипичным и «агрессивным», чем взрослый. При этом в большинстве случаев она растёт относительно медленно, часто выявляется на первой стадии и имеет благоприятное течение, поэтому её реальное клиническое поведение в целом лучше, чем у многих других злокачественных опухолей яичников ^[40]. Однако важно понимать, что любая гранулёзоклеточная опухоль способна распространяться и давать метастазы, поэтому она, как и любое другое злокачественное образование, требует тщательного наблюдения и адекватного своевременного лечения.

Стадии гранулёзоклеточной опухоли

Стадию определяют по системе FIGO (Международной федерации акушерства и гинекологии), актуальной для всех злокачественных опухолей яичников:

• I стадия — опухоль ограничена одним или обоими яичниками, на этой стадии выявляют около 75–90 % всех гранулёзоклеточных опухолей ^[4][20];
• II стадия — опухоль распространяется на ближайшие органы малого таза (матку, маточные трубы, ткани таза);
• III стадия — появляются очаги за пределами малого таза (по брюшине) или метастазы в забрюшинных лимфатических узлах;
• IV стадия — наблюдаются отдалённые метастазы, например в печень или лёгкие ^[19].

Стадия заболевания на момент постановки диагноза является главным фактором, который определяет прогноз и тактику лечения.

Наиболее частое осложнение гранулёзоклеточной опухоли связано с её гормональной активностью. Опухоль постоянно вырабатывает избыточное количество эстрогенов, которые сильно стимулируют слизистую оболочку матки (эндометрий). Именно поэтому у пациенток с гранулёзоклеточной опухолью часто развивается её гиперплазия (утолщение) и повышен риск рака тела матки (эндометрия) ^[11][12].

Гиперплазия эндометрия

По данным крупного исследования, гиперплазия эндометрия выявляется примерно у 25,5 % пациенток с этой опухолью, а рак эндометрия — у 5,9 %. Важно отметить, что речь идёт о сопутствующих изменениях, обнаруженных на момент постановки диагноза. После удаления опухоли повторные проблемы с эндометрием встречаются редко ^[13]. Как правило, в этом случае рак эндометрия обнаруживается на ранней стадии и имеет благоприятное течение. Тем не менее возможность его развития требует обязательного обследования эндометрия у всех пациенток с гранулёзоклеточной опухолью ^[35].

Рак эндометрия

К другим серьёзным осложнениям относятся:

• разрыв капсулы опухоли — содержимое опухоли и кровь изливаются в брюшную полость (развивается гемоперитонеум), что может вызвать значительную кровопотерю и шок ^[11];
• перекрут ножки опухоли — опухоль перекручивается вокруг своей ножки, что резко нарушает её кровоснабжение, в результате возникает ишемия и риск некроза (омертвения) тканей яичника.

Оба этих состояния требуют немедленного хирургического вмешательства. Кроме того, разрыв капсулы ухудшает онкологический прогноз, поскольку опухолевые клетки могут распространиться по брюшной полости ^[4][35].

Гранулёзоклеточные опухоли также ассоциированы с поздним рецидивом после, казалось бы, успешного лечения. В медицинской литературе описаны случаи рецидивов спустя 10, 20 и даже более 30 лет после первичной операции ^[35]. Это происходит из-за того, что в организме могут сохраняться микроскопические остатки опухолевых клеток (микроочаги), которые долгое время остаются незаметными на обследованиях, а затем начинают расти.

Эти очаги чаще всего располагаются не в самом яичнике, а по брюшине и в малом тазу, куда клетки могли попасть ещё до операции. Иногда они появляются и в довольно необычных местах, например в печени, забрюшинном пространстве или лёгких. Такая возможность позднего возвращения новообразования принципиально отличает гранулёзоклеточные опухоли от большинства других злокачественных опухолей яичников, при которых рецидивы, если они происходят, обычно развиваются в первые 2–3 года.

Именно поэтому всем пациенткам с гранулёзоклеточной опухолью рекомендуется длительное, фактически пожизненное наблюдение у онкогинеколога ^[24].

Подозрение на гранулёзоклеточную опухоль яичника обычно возникает, когда у женщины появляются характерные жалобы: нарушения менструального цикла или кровотечения в постменопаузе. При этом на гинекологическом осмотре или во время УЗИ обнаруживается образование в области яичника.

Инструментальная диагностика

Первым инструментальным методом, как правило, становится трансвагинальное УЗИ. На УЗИ гранулёзоклеточные опухоли чаще всего выглядят как односторонние образования смешанной структуры, с чередованием плотных (солидных) и жидкостных (кистозных) участков. Характерным, хотя и не обязательным, признаком считается так называемый губчатый или сотовый рисунок образования. Средний размер опухоли на момент выявления составляет около 10–12 см ^[12].

Трансвагинальное УЗИ

Для более точной оценки распространённости процесса и вовлечения соседних органов может быть назначена магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза. Она лучше визуализирует мягкие ткани. Если есть подозрение на отдалённые метастазы, выполняют компьютерную томографию (КТ) брюшной полости ^[35].

Так как опухоль вырабатывает большое количество эстрогенов, из-за чего может происходить утолщение эндометрия, всем пациенткам с подозрением на гранулёзоклеточную опухоль рекомендуется оценить состояние полости матки. Для этого используют УЗИ с измерением толщины эндометрия, а при необходимости — пайпель-биопсию или гистероскопию, чтобы исключить гиперплазию или рак эндометрия ^[13].

Пайпель-биопсия

Лабораторная диагностика

Важную роль в диагностике играют опухолевые маркеры в крови — ингибин B и антимюллеров гормон (АМГ). Они помогают не только поставить диагноз, но и следить за динамикой состояния пациентки в дальнейшем. Точность этих показателей зависит от типа опухоли, менопаузального статуса женщины, метода анализа и конкретной клинической ситуации. Комбинация двух маркеров обычно информативнее, чем каждый по отдельности. АМГ считается несколько более специфичным, потому что уровень ингибина может повышаться и при некоторых других опухолях яичника ^[28].

Стандартные маркеры эпителиального рака яичников — CA-125 и HE4 — при гранулёзоклеточных опухолях повышаются редко и не являются надёжными показателями ^[29].

Кроме того, у многих пациенток повышен уровень эстрадиола в крови. Это косвенно указывает на гормональную активность опухоли.

Однако окончательный диагноз ставят только после гистологического исследования удалённой опухоли. Для взрослого типа опухоли характерны следующие специфические признаки: тельца Калла — Экснера (розеткообразные скопления клеток вокруг центральной полости) и «кофейные зёрна» — ядра клеток с продольной бороздкой.

Ткань гранулёзоклеточной опухоли яичников [40]

Для подтверждения диагноза применяют иммуногистохимическое окрашивание — специальный метод исследования ткани под микроскопом, при котором клетки обрабатывают красителями, связывающимися с определёнными белками. Опухолевые клетки обычно положительно реагируют на белки FOXL2, ингибин-α, калретинин и SF1 ^[30][31][38].

В сложных случаях проводят молекулярное тестирование на мутацию гена FOXL2 (c.402C>G). Эта мутация обнаруживается примерно в 95 % взрослых гранулёзоклеточных опухолей ^[7][31][38].

Дифференциальная диагностика

В ходе диагностического поиска врач исключает следующие заболевания:

• другие опухоли стромы полового тяжа — фибромы, текомы, стероидные опухоли;
• опухоли половых клеток — дисгерминомы, тератомы, эмбриональные карциномы (особенно у молодых пациенток);
• эпителиальные опухоли яичника — серозные и муцинозные карциномы;
• метастатические опухоли — метастазы из эндометрия, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, опухоли Крукенберга;
• доброкачественные состояния — геморрагические кисты яичника, эндометриомы;
• другие эндокринно-активные опухоли — опухоли надпочечников (при наличии гормональной активности) ^[35].

Ключевые отличия между этими состояниями часто определяются именно по результатам иммуногистохимии: опухоли стромы полового тяжа положительны на ингибин и калретинин, в то время как эпителиальные карциномы — на цитокератины и CA-125 ^[35].

У молодых пациенток с опухолью яичника в дифференциальной диагностике также проверяют маркеры герминогенных опухолей, которые возникают из зародышевых клеток. К этим маркерам относятся хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), альфа-фетопротеин (АФП) и лактатдегидрогеназа (ЛДГ) ^[35].

Основой лечения является хирургическое вмешательство. Объём операции зависит от возраста пациентки, стадии заболевания и её планов на беременность ^[37].

Хирургическое лечение

У женщин, которые уже не планируют беременность, стандартным подходом считается удаление матки вместе с обоими яичниками и маточными трубами. Одновременно выполняется хирургическое стадирование: осмотр брюшной полости, взятие смывов брюшины, биопсия и удаление большого сальника. При этом все лимфоузлы удалять не требуется: оценивают и иссекают только подозрительные лимфоузлы ^[35][37].

Большой сальник

У молодых женщин, которые хотят сохранить возможность иметь детей, при ранней стадии заболевания возможно проведение органосохраняющей операции. В этом случае удаляют только поражённый яичник и маточную трубу, сохраняя матку и второй яичник.

Имеющиеся данные показывают, что органосохраняющий подход при тщательном стадировании и последующем наблюдении не ухудшает показатели выживаемости. Многие пациентки после такого лечения успешно беременеют ^[34]. Однако такой подход применяют только при I стадии ^[35][36].

Химиотерапия

Вопрос о необходимости адъювантной (послеоперационной) химиотерапии при гранулёзоклеточных опухолях остаётся дискуссионным. На ранних стадиях без факторов риска большинство пациенток полностью излечиваются только за счёт хирургического вмешательства ^[32][35][37].

Показаниями к химиотерапии являются:

• распространённая стадия (II и выше);
• разрыв капсулы опухоли;
• неполный объём выполненной операции ^[27].

Чаще всего используют схему BEP (Блеомицин + Этопозид + Цисплатин). Альтернативой может служить комбинация Карбоплатин + Паклитаксел. Хотя исследователям не удалось полностью доказать равную эффективность этой комбинации по сравнению с BEP, сейчас применяют оба режима, особенно при неоперабельных или рецидивных опухолях стромы полового тяжа ^[26][37].

Наблюдение после лечения

Из-за риска поздних рецидивов, которые могут возникнуть даже спустя многие годы, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует долгосрочное, по сути пожизненное диспансерное наблюдение всем пациенткам после лечения гранулёзоклеточной опухоли.

Начиная с 3-го года после операции, визиты к онкогинекологу с осмотром и контролем уровней опухолевых маркеров (ингибина B и АМГ) рекомендуется проводить каждые 6 месяцев. Эту частоту сохраняют на неопределённо долгое время. Повышение маркеров может сигнализировать о возврате болезни за несколько месяцев до того, как рецидив станет заметен при осмотре или на снимках, что даёт время для своевременного вмешательства ^[29][23][35].

Кроме того, после органосохраняющих операций каждые полгода обязательно делают УЗИ малого таза. КТ или МРТ выполняют только при появлении симптомов или повышении маркеров.

Лечение рецидивов

Гранулёзоклеточные опухоли отличаются тем, что могут возвращаться даже спустя годы и десятилетия после лечения. При рецидиве основным методом снова становится хирургическое вмешательство. Именно максимальное удаление опухоли даёт наилучшие результаты ^[33].

Если операция невозможна или опухоль продолжает расти после химиотерапии, могут применяться ингибиторы ароматазы (Летрозол, Анастрозол): гранулёзоклеточные опухоли активно вырабатывают эстрогены с помощью фермента ароматазы, поэтому его блокировка помогает замедлить рост опухоли у части пациенток. Однако чаще речь идёт о стабилизации заболевания, а не о значительном уменьшении опухоли, при этом доказательная база для этого подхода пока ограничена ^[16][25][37].

Другим вариантом гормонального лечения являются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Они подавляют стимулирующее влияние гормонов гипофиза на опухолевые клетки. Описаны случаи успешного применения аГнРГ у пациенток с рецидивами, при которых опухолевые клетки не отвечали на ингибиторы ароматазы ^[5][37].

Новые направления — таргетная и иммунотерапия — пока находятся на стадии клинических исследований и в повседневную практику не вошли ^[2].

В целом гранулёзоклеточные опухоли имеют относительно благоприятный прогноз по сравнению с другими злокачественными опухолями яичников. При I стадии 10-летняя выживаемость составляет около 75–90 % ^[22]. Однако при распространённом процессе (II–IV стадиях) результаты значительно хуже: 5-летняя выживаемость снижается до 33–50 % ^[12].

Главными факторами, которые определяют прогноз, являются:

• стадия заболевания на момент постановки диагноза;
• разрыв капсулы опухоли;
• полнота удаления опухоли во время операции.

Митотическая активность (интенсивность деления клеток) как самостоятельный фактор для взрослых гранулёзоклеточных опухолей оценивается неоднозначно. В то же время для ювенильной формы высокий митотический индекс считается неблагоприятным признаком ^[35][36].

Специфических мер профилактики гранулёзоклеточных опухолей не существует, поскольку точные причины их возникновения пока не установлены. Конечно, следует придерживаться общих рекомендаций по здоровому образу жизни и контролю массы тела, но гарантированно предотвратить заболевание они не смогут.

Основное внимание следует уделять своевременному обращению к гинекологу при любых нарушениях менструального цикла или появлении необычных кровянистых выделений.