Что такое гипофосфатазия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровикова О. И., гинеколога-эндокринолога со стажем в 10 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Гипофосфатазия — это наследственное метаболическое заболевание, связанное со снижением активности либо с полным отсутствием тканенеспецифической щелочной фосфатазы.Эта редкая болезнь затрагивает многие органы и системы и является жизнеугрожающей для пациента.[20][23]
Такой фермент, как щелочная фосфатаза, играет важную роль в минерализации тканей. Поэтому её дефицит становится причиной различных системных нарушений, проявляющихся недостаточной минерализацией костей и их деформацией. При тяжёлых формах гипофосфатазии у новорождённых также развивается дыхательная недостаточность и судороги.

Причиной заболевания является мутация в гене ALPL, кодирующем указанный фермент. Этот ген расположен на коротком плече первой хромосомы, которая содержит большее количество генетической информации о структуре организма человека по сравнению с остальными хромосомами.
В большинстве случаев заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу, т. е. при условии, что мутировавший ген передался к ребёнку от обоих родителей. Также описаны и случаи аутосомно-доминантного типа наследования — передача мутировавшего гена только от одного родителя.[25]

Симптомы гипофосфатазии
Клиническая картина заболевания в значительной степени зависит от возраста пациента и формы заболевания.[1]
К основным проявлениям гипофосфатазии относят повреждения скелета в виде:
- значительной гипоминерализации костей — нарушения развития костной ткани;
- краниосиностоза — деформации черепа в связи с преждевременным закрытием черепных швов;
- рахитоподобной деформации скелета;
- остеомаляции — ухудшение прочности костей в связи с их недостаточной минирализацией;
- незаживающих переломов;
- повторяющихся переломов, требующих применения инвалидного кресла и других способов поддержки для передвижения.[23]

Боли в суставах, мышцах и костях — одно из значительных и прогрессирующих проявлений гипофосфатазии.[14]
Поражение дыхательной системы проявляется гипоплазией (недоразвитием) лёгких и дыхательной недостаточностью, при которой в некоторых случаях требуется применение кислородной поддержки.[23]
Со стороны центральной нервной системы наблюдаются судорожные приступы, повышение внутричерепного давления, различные внутричерепные кровотечения.[20]
Очень часто при гипофосфатазии встречаются тяжёлые поражения почек в виде нефрокальциноза и почечной недостаточности.
Патология мышечной системы проявляется различными миопатиями, хронической болью в мышцах, задержкой или полным отсутствием моторного развития.[22]
Характерны поражения суставов в форме хондрокальциноза (псевдоподагры) и прогрессирующего артрита.
Гипоминерализация костей приводит к раннему выпадению зубов у детей и потере здоровых зубов у взрослых.[20]

Ещё одним характерным проявлением гипофосфатазии является отставание костного возраста от паспортного по результатам рентгенологического исследования.
При перинатальной форме гипофосфатазии отмечается укорочение трубчатых костей, недоразвитие и укорочение рёбер, мягкие кости черепа, повышается вероятность поражения центральной нервной системы в процессе родов.[20]
Патогенез гипофосфатазии
Патогенез гипофосфатазии связан со снижением выработки либо активности щелочной фосфатазы, структура и функционирование которой нарушается при наличии мутации в гене ALPL.


Щелочная фосфатаза принимает участие в метаболизме трёх важных субстратов:
- пиридоксаль-5-фосфат (витамин В6 , PLP);
- неорганический пирофосфат (PPi);
- фосфоэтаноламин (PEA).
Нарушение метаболизма пиридоксаль-5-фосфата приводит к повышению его циркуляции в крови и недостатку активной формы витамина В6. В циркулирующей форме витамин В6 не может проникнуть через гемато-энцефалический барьер. Недостаток активной формы витамина сопровождается поражением центральной нервной системы, что проявляется развитием судорожного синдрома, снижением мозговой активности и трудностями в усвоении информации.[23]
Неорганический пирофосфат является основным компонентом гидроксиапатита, входящего в состав костей. При нарушении метаболизма неорганического пирофосфата происходит повышение его концентрации в крови, гиперфосфатемия и гиперкальциемия, что приводит к отложению солей кальция в суставах, почках и других внутренних органах:
- отложение солей кальция в суставах является причиной артритов, в том числе, тяжёлых;
- поражение почек приводит к развитию почечной недостаточности и полиорганным нарушениям.
Неорганический пирофосфат накапливается и в швах черепа, что сопровождается развитием краниосиностоза, нарушением роста головного мозга, родовым травматизмом, внутричерепной гипертензией, мозговыми кровоизлияниями и отёком диска зрительного нерва.[23]
В результате этих процессов снижается содержание гидроксиапатита в костях, что приводит к деминерализации костей, их искривлению, укорочению и переломам. Патология цементирования зубов является причиной их раннего выпадения.[16] Из-за деформации грудной клетки развивается дыхательная недостаточность и гипоплазия лёгких. Снижение плотности и прочности костей черепа приводит к травмам головного мозга. Искривления позвоночника вызывают сдавление спинного мозга и нарушение осанки.[22]
Фосфоэтаноламин является промежуточным метаболитом, нарушение его метаболизма сказывается на различных реакциях.
Классификация и стадии развития гипофосфатазии
Выделяют четыре формы гипофосфатазии:
- пренатальная (предродовая);
- инфантильная;
- детская;
- взрослая.
При пренатальной форме клинические проявления развиваются ещё до родов и характеризуется задержкой внутриутробного роста плода, гипоксией, дефектами черепа ("мембранозный череп"), деформациями костей, тяжёлой патологией грудной клетки и гипоплазией лёгких. Такие дети в большинстве случаев погибают внутриутробно либо рождаются преждевременно, у них развивается дистресс-синдром (тяжёлое расстройство дыхания).[20] Ранее считалось, что 100% таких детей погибает, но в последнее время благодаря своевременной диагностике и лечению возможно выхаживание пациентов с пренатальной формой гипофосфатазии и продление их жизни. Данную форму заболевания можно диагностиравать во время ультразвукового исследования в период беременности по характерным эхографическим признакам. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.[25]
Инфантильная форма проявляется в скором времени после рождения. Смертность таких пациентов без лечения достигает 40%. В неонатальном периоде дети с этой формой гипофосфатазии возбудимы, им характерен плохой аппетит, наблюдается повышенная реакция на внешние раздражители, судороги, диспепсия (нарушение пищеварения), обезвоживание, снижение мышечного тонуса, тяжёлые костные аномалии (мягкие кости, увеличенные черепные швы и роднички), повышение кальция в крови. Часто смерть наступает в неонатальном периоде в связи с тяжёлой дыхательной недостаточностью, но известны случаи спонтанного улучшения.[17] Деформация грудной клетки в 50% случаев приводит к развитию пневмонии. В 64% случаев пациентам требуется кислородная поддержка, 66% детей с этим заболеванием нуждаются в искусственной вентиляции лёгких, из которых 95%, к сожалению, умирают.[17] Тип наследования: аутосомно-рецессивный.[25]
При детской форме гипофосфатазии наблюдается постепенное развитие рахитоподобных скелетных изменений, ранняя потеря зубов, хондрокальциноз и артропатии. При данной форме заболевания очень часто ошибочно ставится диагноз "Рахит", что приводит к неправильному лечению и развитию осложнений. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.[25]
При взрослой форме наблюдаются частые переломы и снижение минеральной плотности костей,[7] выпадение зубов, искривление конечностей, встречается изолированная фосфоэтаноламинурия. При рентгенографии выявляется уменьшение минеральной плотности костей черепа, трубчатых костей и отложение кальция в почках. Тип наследования: аутосомно-доминантный.[25]

Некоторые авторы выделяют отдельно зубную форму гипофосфатазии. Она характеризуется выпадением здоровых зубов и отсутствием другой симптоматики. Считается самым лёгким вариантом течения гипофосфатазии.[22]
Осложнения гипофосфатазии
Гипофосфатазия является жизнеугрожающим состоянием.
В раннем детском возрасте основными осложнениями заболевания, приводящими к смерти, являются дыхательная недостаточность, травмы головного мозга, внутримозговые кровоизлияния.[12]
В более старшем возрасте развивается почечная недостаточность, связанная с нефрокальцинозом (отложением солей кальция в почках). Это приводит к полиорганной недостаточности и смерти.
Инвалидизация пациентов происходит за счёт снижения мышечного тонуса и артропатий. Поэтому многие пациенты нуждаются в специальных устройствах для облегчения передвижения, в том числе, в инвалидных креслах.[22]

Недостаток биодоступного витамина В6 вызывает судороги, снижение когнитивных функций, задержку психического развития.[8] Эти осложнения лечат витаминами группы В, однако это приводит к избытку пиридоксаль-5-фосфата в крови.
Краниосиностоз приводит к нарушению роста головного мозга, повышению внутричерепного давления, многим пациентам требуется оперативное лечение.
Очень часто осложнения наступают по причине неправильно поставленного диагноза и соответствующего лечения. Так, детям с гипофосфатазией во многих случаях ошибочно ставится диагноз "Рахит" и проводится лечение витамином Д и препаратами кальция. Это приводит к гиперкальциемии, усиленному отложению солей в суставах и почках, а также к гипервитаминозу Д.
Диагностика гипофосфатазии
Диагностика гипофосфатазии основывается на выявлении снижения щелочной фосфатазы в крови.
Диагностика пренатальной и инфантильной гипофосфатазии
Диагностировать пренатальную форму гипофосфатазии возможно во время беременности. Ей характерны следующие ультразвуковые признаки:
- отсутствие оссификации костей (их окостенения);
- более чёткая визуализация структур головного мозга;
- положительный "тест надавливания";[5]
- недостаточная оссификация, укорочение и деформация длинных трубчатых костей;
- специфическая картина метафиза (участка трубчатой кости);
- характерные акустические дорожки на ультразвуковом снимке.[22][24]
Отсутствие оссификации костей черепа и "мембранозный череп" являются проявлениями, общими для несовершенного остеогенеза и гипофосфатазии, поэтому необходима дифференциальная диагностика этих состояний.[17]
При ультразвуковом исследовании, как правило, трудно дать количественную оценку остеогенеза. Однако если на картине УЗИ внутренняя структура черепной коробки и поверхность мозга, которые обычно невидны у нормально развивающегося плода, визуализируются ярче обычного, то это можно принять в качестве особенности нарушенной формирования костей черепа.[24]
Далее, если провести "тест надавливания" — сильно нажать датчиком ультразвука на брюшную стенку матери — и посмотреть, насколько деформируется череп плода, то у нормально развивающегося малыша форма черепа сохранится (так как кости черепа твёрдые), а в случае выявленного нарушенного остеогенеза костей черепа и "мембранозного черепа" будет наблюдаться его деформация.[24]
Обычно считается, что для того, чтобы увидеть состояние костей, лучше прибегнуть не к ультразвуковой, а к рентгенологической диагностике. На рентгенограмме ясно видны укорочение и искривление длинных трубчатых костей, а также просветление "языков", которые выступают из метафиза в сторону диафиза, являющееся наиболее специфической диагностической картиной при гипофосфатазии.[24]

С другой стороны, на ультразвуковом снимке можно убедиться в таких особенностях, как укорочение длинных трубчатых костей, загибы и деформация, но при этом трудно определить, является ли искривление следствием перелома кости или изгиба, а также трудно визуализировать просветление пониженной плотности ("языки пламени" у более взрослых пациентов).[24]
При гипофосфатазии происходит относительно хорошее окостенение средней части диафиза (тела) длинных трубчатых костей, однако к периферии костей оссификация постепенно ухудшается, и на участках метафиза видна только поверхность костей. Поэтому на рентгенограмме это визуализируется как просветление "языков" пониженной плотности.[13]
На ультразвуковом снимке относительно окостеневшие средняя и периферическая части диафиза визуализируются как линии низкой плотности.[10] С другой стороны, рядом с метафизом на поверхности наблюдается незначительная оссификация, изображение поверхности кости нечёткое, под диафизом с обеих сторон появляются "пояски". Всё это является специфической ультразвуковой картиной недостаточно "окрепших" костей при гипофосфатазии и не наблюдается при нормальном развитии плода.[24]
Описание характерных акустических дорожек
Ультразвуковой луч, прошедший через мягкие ткани и достигший поверхности кости, на 90% отражается от её поверхности, что отображается на ультразвуковом снимке в качестве линии низкой эхогенности (плотности). Однако в перинатальном периоде эпифиз практически не заметен и даже у нормально развивающегося плода не визуализируется на ультразвуковом снимке.
В основном ультразвуковой луч отражается от поверхности кости, а сквозь кость проходит лишь его незначительное количество, поэтому обычно непосредственно под костью визуализируется большая область чёрного цвета, кроме которой больше ничего не видно. Это явление называется "акустическая тень".[18]
На современном оборудовании для ультразвуковых исследований, чтобы визуализировать на снимке область чёрного цвета, находящуюся непосредственно под костью, определяют сильную отражающую волну, после чего автоматически усиливают возвращающийся ультразвуковой сигнал и пытаются визуализировать структуру, которая скрывается в акустической тени.[2] На ультразвуковом снимке длинных трубчатых костей при гипофосфатазии с обеих сторон диафиза в нижней части видны дорожки. Предполагается, что это происходит из-за того, что усиливается ультразвуковой сигнал от метафиза, через который проходит относительно большое количество ультразвуковых лучей.[21]
Диагностика детской и взрослой гипофосфатазии
В более старшем возрасте диагноз можно заподозрить по клиническим проявлениям.
При подозрении на гипофосфатазию определяется уровень щелочной фосфатазы в крови. Приняты следующие нормы щелочной фосфатазы: