ПроБолезни » Наследственные болезни
warning
Статья для пациентов с диагностированной доктором болезнью. Не заменяет приём врача и не может использоваться для самодиагностики.
Гипофосфатазия - симптомы и лечение

Что такое гипофосфатазия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровикова О. И., гинеколога-эндокринолога со стажем в 10 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Гипофосфатазия — это наследственное метаболическое заболевание, связанное со снижением активности либо с полным отсутствием тканенеспецифической щелочной фосфатазы.Эта редкая болезнь затрагивает многие органы и системы и является жизнеугрожающей для пациента.[20][23]

Такой фермент, как щелочная фосфатаза, играет важную роль в минерализации тканей. Поэтому её дефицит становится причиной различных системных нарушений, проявляющихся недостаточной минерализацией костей и их деформацией. При тяжёлых формах гипофосфатазии у новорождённых также развивается дыхательная недостаточность и судороги.

Структура костей здорового человека и больного гипофосфатазией

Причиной заболевания является мутация в гене ALPL, кодирующем указанный фермент. Этот ген расположен на коротком плече первой хромосомы, которая содержит большее количество генетической информации о структуре организма человека по сравнению с остальными хромосомами.

В большинстве случаев заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу, т. е. при условии, что мутировавший ген передался к ребёнку от обоих родителей. Также описаны и случаи аутосомно-доминантного типа наследования — передача мутировавшего гена только от одного родителя.[25]

Варианты наследования заболевания

warning
При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы гипофосфатазии

Клиническая картина заболевания в значительной степени зависит от возраста пациента и формы заболевания.[1]

К основным проявлениям гипофосфатазии относят повреждения скелета в виде:

  • значительной гипоминерализации костей — нарушения развития костной ткани;
  • краниосиностоза — деформации черепа в связи с преждевременным закрытием черепных швов;
  • рахитоподобной деформации скелета;
  • остеомаляции — ухудшение прочности костей в связи с их недостаточной минирализацией;
  • незаживающих переломов;
  • повторяющихся переломов, требующих применения инвалидного кресла и других способов поддержки для передвижения.[23]

Основные признаки гипофосфатазии

Боли в суставах, мышцах и костях — одно из значительных и прогрессирующих проявлений гипофосфатазии.[14]

Поражение дыхательной системы проявляется гипоплазией (недоразвитием) лёгких и дыхательной недостаточностью, при которой в некоторых случаях требуется применение кислородной поддержки.[23]

Со стороны центральной нервной системы наблюдаются судорожные приступы, повышение внутричерепного давления, различные внутричерепные кровотечения.[20]

Очень часто при гипофосфатазии встречаются тяжёлые поражения почек в виде нефрокальциноза и почечной недостаточности.

Патология мышечной системы проявляется различными миопатиями, хронической болью в мышцах, задержкой или полным отсутствием моторного развития.[22]

Характерны поражения суставов в форме хондрокальциноза (псевдоподагры) и прогрессирующего артрита.

Гипоминерализация костей приводит к раннему выпадению зубов у детей и потере здоровых зубов у взрослых.[20]

Выпадение зубов при гипофосфатазии

Ещё одним характерным проявлением гипофосфатазии является отставание костного возраста от паспортного по результатам рентгенологического исследования.

При перинатальной форме гипофосфатазии отмечается укорочение трубчатых костей, недоразвитие и укорочение рёбер, мягкие кости черепа, повышается вероятность поражения центральной нервной системы в процессе родов.[20]

Патогенез гипофосфатазии

Патогенез гипофосфатазии связан со снижением выработки либо активности щелочной фосфатазы, структура и функционирование которой нарушается при наличии мутации в гене ALPL.

ДНК, содержащиеся в каждой клетке


Мутировавший и здоровый ген

Щелочная фосфатаза принимает участие в метаболизме трёх важных субстратов:

  • пиридоксаль-5-фосфат (витамин В6 , PLP);
  • неорганический пирофосфат (PPi);
  • фосфоэтаноламин (PEA).

Нарушение метаболизма пиридоксаль-5-фосфата приводит к повышению его циркуляции в крови и недостатку активной формы витамина В6. В циркулирующей форме витамин В6 не может проникнуть через гемато-энцефалический барьер. Недостаток активной формы витамина сопровождается поражением центральной нервной системы, что проявляется развитием судорожного синдрома, снижением мозговой активности и трудностями в усвоении информации.[23]

Неорганический пирофосфат является основным компонентом гидроксиапатита, входящего в состав костей. При нарушении метаболизма неорганического пирофосфата происходит повышение его концентрации в крови, гиперфосфатемия и гиперкальциемия, что приводит к отложению солей кальция в суставах, почках и других внутренних органах:

  • отложение солей кальция в суставах является причиной артритов, в том числе, тяжёлых;
  • поражение почек приводит к развитию почечной недостаточности и полиорганным нарушениям.

Неорганический пирофосфат накапливается и в швах черепа, что сопровождается развитием краниосиностоза, нарушением роста головного мозга, родовым травматизмом, внутричерепной гипертензией, мозговыми кровоизлияниями и отёком диска зрительного нерва.[23]

В результате этих процессов снижается содержание гидроксиапатита в костях, что приводит к деминерализации костей, их искривлению, укорочению и переломам. Патология цементирования зубов является причиной их раннего выпадения.[16] Из-за деформации грудной клетки развивается дыхательная недостаточность и гипоплазия лёгких. Снижение плотности и прочности костей черепа приводит к травмам головного мозга. Искривления позвоночника вызывают сдавление спинного мозга и нарушение осанки.[22]

Фосфоэтаноламин является промежуточным метаболитом, нарушение его метаболизма сказывается на различных реакциях.

Классификация и стадии развития гипофосфатазии

Выделяют четыре формы гипофосфатазии:

  • пренатальная (предродовая);
  • инфантильная;
  • детская;
  • взрослая.

При пренатальной форме клинические проявления развиваются ещё до родов и характеризуется задержкой внутриутробного роста плода, гипоксией, дефектами черепа ("мембранозный череп"), деформациями костей, тяжёлой патологией грудной клетки и гипоплазией лёгких. Такие дети в большинстве случаев погибают внутриутробно либо рождаются преждевременно, у них развивается дистресс-синдром (тяжёлое расстройство дыхания).[20] Ранее считалось, что 100% таких детей погибает, но в последнее время благодаря своевременной диагностике и лечению возможно выхаживание пациентов с пренатальной формой гипофосфатазии и продление их жизни. Данную форму заболевания можно диагностиравать во время ультразвукового исследования в период беременности по характерным эхографическим признакам. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.[25]

Инфантильная форма проявляется в скором времени после рождения. Смертность таких пациентов без лечения достигает 40%. В неонатальном периоде дети с этой формой гипофосфатазии возбудимы, им характерен плохой аппетит, наблюдается повышенная реакция на внешние раздражители, судороги, диспепсия (нарушение пищеварения), обезвоживание, снижение мышечного тонуса, тяжёлые костные аномалии (мягкие кости, увеличенные черепные швы и роднички), повышение кальция в крови. Часто смерть наступает в неонатальном периоде в связи с тяжёлой дыхательной недостаточностью, но известны случаи спонтанного улучшения.[17] Деформация грудной клетки в 50% случаев приводит к развитию пневмонии. В 64% случаев пациентам требуется кислородная поддержка, 66% детей с этим заболеванием нуждаются в искусственной вентиляции лёгких, из которых 95%, к сожалению, умирают.[17] Тип наследования: аутосомно-рецессивный.[25]

При детской форме гипофосфатазии наблюдается постепенное развитие рахитоподобных скелетных изменений, ранняя потеря зубов, хондрокальциноз и артропатии. При данной форме заболевания очень часто ошибочно ставится диагноз "Рахит", что приводит к неправильному лечению и развитию осложнений. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.[25]

При взрослой форме наблюдаются частые переломы и снижение минеральной плотности костей,[7] выпадение зубов, искривление конечностей, встречается изолированная фосфоэтаноламинурия. При рентгенографии выявляется уменьшение минеральной плотности костей черепа, трубчатых костей и отложение кальция в почках. Тип наследования: аутосомно-доминантный.[25]

Искривление ног при гипофосфатазии у взрослых

Некоторые авторы выделяют отдельно зубную форму гипофосфатазии. Она характеризуется выпадением здоровых зубов и отсутствием другой симптоматики. Считается самым лёгким вариантом течения гипофосфатазии.[22]

Осложнения гипофосфатазии

Гипофосфатазия является жизнеугрожающим состоянием.

В раннем детском возрасте основными осложнениями заболевания, приводящими к смерти, являются дыхательная недостаточность, травмы головного мозга, внутримозговые кровоизлияния.[12]

В более старшем возрасте развивается почечная недостаточность, связанная с нефрокальцинозом (отложением солей кальция в почках). Это приводит к полиорганной недостаточности и смерти.

Инвалидизация пациентов происходит за счёт снижения мышечного тонуса и артропатий. Поэтому многие пациенты нуждаются в специальных устройствах для облегчения передвижения, в том числе, в инвалидных креслах.[22]

Устройство для облегчения передвижения пациентов с гипофосфатазией

Недостаток биодоступного витамина В6 вызывает судороги, снижение когнитивных функций, задержку психического развития.[8] Эти осложнения лечат витаминами группы В, однако это приводит к избытку пиридоксаль-5-фосфата в крови.

Краниосиностоз приводит к нарушению роста головного мозга, повышению внутричерепного давления, многим пациентам требуется оперативное лечение.

Очень часто осложнения наступают по причине неправильно поставленного диагноза и соответствующего лечения. Так, детям с гипофосфатазией во многих случаях ошибочно ставится диагноз "Рахит" и проводится лечение витамином Д и препаратами кальция. Это приводит к гиперкальциемии, усиленному отложению солей в суставах и почках, а также к гипервитаминозу Д.

Диагностика гипофосфатазии

Диагностика гипофосфатазии основывается на выявлении снижения щелочной фосфатазы в крови.

Диагностика пренатальной и инфантильной гипофосфатазии

Диагностировать пренатальную форму гипофосфатазии возможно во время беременности. Ей характерны следующие ультразвуковые признаки:

  • отсутствие оссификации костей (их окостенения);
  • более чёткая визуализация структур головного мозга;
  • положительный "тест надавливания";[5]
  • недостаточная оссификация, укорочение и деформация длинных трубчатых костей;
  • специфическая картина метафиза (участка трубчатой кости);
  • характерные акустические дорожки на ультразвуковом снимке.[22][24]

Отсутствие оссификации костей черепа и "мембранозный череп" являются проявлениями, общими для несовершенного остеогенеза и гипофосфатазии, поэтому необходима дифференциальная диагностика этих состояний.[17]

При ультразвуковом исследовании, как правило, трудно дать количественную оценку остеогенеза. Однако если на картине УЗИ внутренняя структура черепной коробки и поверхность мозга, которые обычно невидны у нормально развивающегося плода, визуализируются ярче обычного, то это можно принять в качестве особенности нарушенной формирования костей черепа.[24]

Далее, если провести "тест надавливания" — сильно нажать датчиком ультразвука на брюшную стенку матери — и посмотреть, насколько деформируется череп плода, то у нормально развивающегося малыша форма черепа сохранится (так как кости черепа твёрдые), а в случае выявленного нарушенного остеогенеза костей черепа и "мембранозного черепа" будет наблюдаться его деформация.[24]

Обычно считается, что для того, чтобы увидеть состояние костей, лучше прибегнуть не к ультразвуковой, а к рентгенологической диагностике. На рентгенограмме ясно видны укорочение и искривление длинных трубчатых костей, а также просветление "языков", которые выступают из метафиза в сторону диафиза, являющееся наиболее специфической диагностической картиной при гипофосфатазии.[24]

Признаки гипофосфатазии на рентгенограмме

С другой стороны, на ультразвуковом снимке можно убедиться в таких особенностях, как укорочение длинных трубчатых костей, загибы и деформация, но при этом трудно определить, является ли искривление следствием перелома кости или изгиба, а также трудно визуализировать просветление пониженной плотности ("языки пламени" у более взрослых пациентов).[24]

При гипофосфатазии происходит относительно хорошее окостенение средней части диафиза (тела) длинных трубчатых костей, однако к периферии костей оссификация постепенно ухудшается, и на участках метафиза видна только поверхность костей. Поэтому на рентгенограмме это визуализируется как просветление "языков" пониженной плотности.[13]

На ультразвуковом снимке относительно окостеневшие средняя и периферическая части диафиза визуализируются как линии низкой плотности.[10] С другой стороны, рядом с метафизом на поверхности наблюдается незначительная оссификация, изображение поверхности кости нечёткое, под диафизом с обеих сторон появляются "пояски". Всё это является специфической ультразвуковой картиной недостаточно "окрепших" костей при гипофосфатазии и не наблюдается при нормальном развитии плода.[24]

Описание характерных акустических дорожек

Ультразвуковой луч, прошедший через мягкие ткани и достигший поверхности кости, на 90% отражается от её поверхности, что отображается на ультразвуковом снимке в качестве линии низкой эхогенности (плотности). Однако в перинатальном периоде эпифиз практически не заметен и даже у нормально развивающегося плода не визуализируется на ультразвуковом снимке.

В основном ультразвуковой луч отражается от поверхности кости, а сквозь кость проходит лишь его незначительное количество, поэтому обычно непосредственно под костью визуализируется большая область чёрного цвета, кроме которой больше ничего не видно. Это явление называется "акустическая тень".[18]

На современном оборудовании для ультразвуковых исследований, чтобы визуализировать на снимке область чёрного цвета, находящуюся непосредственно под костью, определяют сильную отражающую волну, после чего автоматически усиливают возвращающийся ультразвуковой сигнал и пытаются визуализировать структуру, которая скрывается в акустической тени.[2] На ультразвуковом снимке длинных трубчатых костей при гипофосфатазии с обеих сторон диафиза в нижней части видны дорожки. Предполагается, что это происходит из-за того, что усиливается ультразвуковой сигнал от метафиза, через который проходит относительно большое количество ультразвуковых лучей.[21]

Диагностика детской и взрослой гипофосфатазии

В более старшем возрасте диагноз можно заподозрить по клиническим проявлениям.

При подозрении на гипофосфатазию определяется уровень щелочной фосфатазы в крови. Приняты следующие нормы щелочной фосфатазы:

Возраст (пол)Щелочная фосфатаза, Ед/л
Менее 1 месяца60-320
1-2 месяца70-350
1-3 года125-320
4-6 лет150-370
7-9 лет150-440
10-11 лет (М)150-470
10-11 лет (Ж)150-530
12-13 лет (М)160-500
12-13 лет (Ж)110-525
14-15 лет (М)130-530
14-14 лет (Ж)55-305
16-19 лет (М)60-270
16-19 лет (Ж)40-120
Более 20 лет40-120


В норме уровень щелочной фосфатазы у детей значительно выше, чем у взрослых. В случае его снижения проводится генетическая диагностика, заключающаяся в поиске мутаций в гене ALPL. Такое исследование является вспомогательным, так как не всегда у пациентов с гипофосфатазией удаётся выявить мутации: в некоторых случаях обнаруженные мутации являются неизвестными.[4][9]

В качестве подтверждающей диагностики используется исследование уровня пиридаксальфосфата в крови и фосфоэтаноламина в моче.[23]

На сегодняшний день при подозрении на гипофосфатазию прибегают к специфической диагностике: капли крови наносятся на специальный бланк, высушиваются и отправляются в лабораторию. Исследование проводится бесплатно.

Определение степени вовлечённости костной системы определяется при помощи рентгенологического исследования:наблюдаются деформации костных структур и снижение плотности костной ткани.[6][21]

Для ранней диагностики почечной недостаточности необходим контроль функции почек с помощью УЗИ: при поражениях в них визуализируется повышение эхогенности центрального комплекса, множественные гиперэхогенные включения и кальцинаты.[22]

При рентгенографии черепа выявляется снижение его плотности и "мембранозный череп", при развитии краниосиностоза и внутричерепной гипертензии видны пальцевидные вдавления.[24]

Дифференциальная диагностика

Очень важно отличить гипофосфатазию от других заболеваний со схожей симптоматикой.[9]

ПоказателиЗаболевания
Гипо-
фосфатазия
Витамин-D-
дефицитный
рахит
Х-сцепленный
гипофосфатеми-
ческий рахит
Несовершенный
остеогенез
Щелочная
фосфатаза
норма
Пиридоксальфосфат
в крови
Кальций↑ или норманорманорма
Фосфор↑ или норманорма
Паратгормон↓ или норманорманорма
Витамин Dнорма↓ или норманорма


Также необходимо проводить дифференциальную диагностику гипофосфатазии с другими костным дисплазиями путём выявления отличительных признаков каждого заболевания.[11]

ПризнакиЗаболевания
ГипофосфатазияНесовершенный
остеогенез
Ахондрогенез
и гипохондрогенез
Низкая плотность костной ткани++++++
Недостаточная оссификация
свода черепа
+++++++
Неокостеневшие позвонки
(типичное расположение)
Грудной отделШейный
и пояснично-
крестцовый
(весь позвоночник
при ахондрогенезе)
Резкая граница между
окостеневшими и неокостеневшими
позвонками
++++ (плавный)
Переломы++++
Искривление ног++++++
Укорочение длинных костейТонкиеШирокиеНормальной ширины
Вдавление метафизов
(Y-образные)
++++
Костные шпоры+

Лечение гипофосфатазии

Цель лечения гипофосфатазии — предотвратить развитие осложнений или замедлить их прогрессирование.

Лечение проводится заместительным ферментным препаратом. Его назначение возможно только после проведения консилиума. Лечение проводится за счёт государственного бюджета.

При своевременно начатой заместительной терапии наблюдаются значительные улучшения в развитии детей и уменьшение проявлений заболевания.[21]

Симптоматическое лечение включает в себя поддержку дыхательной функции и применение гемодиализа при развитии почечной недостаточности.[19]

При краниосиностозе и внутричерепной гипертензии показано оперативное лечение. Также при необходимости осуществляется ортопедическая коррекция костных деформаций и переломов.[26]

В случае внутриутробного выявления признаков гипофосфатазии рекомендуется оперативное родоразрешение в условиях высокотехнологичного перинатального центра, где есть возможность оказания экстренной помощи новорождённым.[15][21] Сразу после рождения определяется уровень щелочной фосфатазы в крови, при её снижении рассматривается вопрос о назначении специфического лечения.[19]

При раннем выпадении зубов и затруднениях в пережевывании пищи необходима ортодонтическая коррекция.

Реабилитация пациентов с гипофосфатазией заключается в физиотерапевтическом лечении и занятиях лечебной физкультурой. Они повышают мышечный тонус и укрепляют мышечный каркас, тем самым позволяя снизить риск возникновения перелома и лучше адаптироваться в обществе.[27]

Прогноз. Профилактика

Прогноз при пренатальной и инфантильной формах заболевания, увы, неблагоприятный, так как в таких случаях высока вероятность смерти. Летальность без лечения достигает 100% при пренатальной форме и 40% при инфантильной.[21]

При детской форме и своевременно начатом лечении, а также при взрослой и зубной формах прогноз благоприятный.[3] Но не стоит забывать о том, что людям с гипофосфатазией следует находится под постоянным наблюдением во избежание осложнений.

Профилактика гипофосфатазии на данный момент не разработана. Единственным способом предотвратить возникновение такого заболевания — это определение генетического риска передачи мутировавшего гена ребёнку при зачатии.[26]

Список литературы

  • 1. в тексте Orimo H., Goseki-Sone M., Sato S., Shimada T. Detection of deletion 1154-1156 hypophosphatasia mutation using TNSALP exon amplification // Genomics. — 1997; 42 (2): 364-6.
  • 2. в тексте Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia // Pediatr Endocrinol Rev. — 2013; 2: 380-88.
  • 3. в тексте Fraser D. Hypophosphatasia // Am J Med. — 1957; 22: 730-46.
  • 4. в тексте Ozono K., et al. Hypophosphatasia now draws more attention of both clinicians and researchers: a commentary on Prevalence of c. 1559delT in ALPL, a common mutation resulting in the perinatal (lethal) form of hypophosphatasias in Japanese and effects of the mutation on heterozygous carriers // J Hum Genet. — 2011; 56: 174-76.
  • 5. в тексте Whyte M.P., et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia // N Engl J Med. — 2012; 366: 904-13.
  • 6. в тексте Beck C., et al. Whole-body MRI in the childhood form of hypophosphatasia // Rheumatol Int. — 2011; 31: 1315-20.
  • 7. в тексте Barvencik F., et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia — a clinical and histological analysis // Osteoporos Int. — 2011; 22: 2667-75.
  • 8. в тексте Gagnon C., et al. Lack of sustained response to teriparatide in a patient with adult hypophosphatasia // J Clin Endocrinol Metab. — 2010; 95: 1007-12.
  • 9. в тексте Schalin-Jäntti C., et al. Parathyroid hormone treatment improves pain and fracture healing in adult hypophosphatasia // J Clin Endocrinol Metab. — 2010; 95:5174-79.
  • 10. в тексте Coe J.D., et al. Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia // J Bone Joint Surg Am. — 1986; 68: 981-90.
  • 12. в тексте Kozlowski K. Hypophosphatasia. Review of 24 cases // Pediatr Radiol. — 1976; 4: 103-17.
  • 13. в тексте Moulin P., et al. Hypophosphatasia may lead to bone fragility: don't miss it // Eur J Pediatr. — 2009; 168: 783-88.
  • 14. в тексте Weinstein R.S., et al. Heterogeneity of adult hypophosphatasia. Report of severe and mild cases // Arch Intern Med. — 1981; 141: 727-31.
  • 15. в тексте Collmann H., et al. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia // Childs Nerv Syst. — 2009; 25: 217-23.
  • 16. в тексте Balasubramaniam S., et al. Perinatal hypophosphatasia presenting as neonatal epileptic encephalopathy with abnormal neurotransmitter metabolism secondary to reduced co-factor pyridoxal-5'-phosphate availability // J Inherit Metab Dis. — 2010; 33: 25-33.
  • 17. в тексте Seshia S.S., et al. Myopathy with hypophosphatasia // Arch Dis Child. — 1990; 65: 130-31.
  • 18. в тексте Chuck AJ, et al. Crystal deposition in hypophosphatasia: a reappraisal // Ann Rheum Dis. — 1989; 48: 571-76.
  • 19. в тексте Baumgartner-Sigl S., et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene // Bone. — 2007; 40: 1655-61.
  • 20. в тексте Silver M.M., et al. Pulmonary hypoplasia in neonatal hypophosphatasia // Pediatr Pathol. — 1988; 8: 483-93.
  • 21. в тексте Teber S., et al. Hypophosphatasia associated with pseudotumor cerebri and respiratory insufficiency // Indian J Pediatr. — 2008; 75: 186-88.
  • 22. в тексте Mohn A., et al. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment // Acta Paediatr. 2011; 100: 43-46.
  • 23. в тексте Eade A.W., et al. Pyrophosphate arthropathy in hypophosphatasia // Ann Rheum Dis. — 1981; 40: 164-70.
  • 24. в тексте Whyte M.P., et al. Poster presented at: 39th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS). — 2012.
  • 25. в тексте Муроцуки Дзюн. Пренатальная диагностика гипофосфатазии с помощью ультразвукового исследования.
  • 26. в тексте Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — М.: Т-во научных изданий КМК, 2007. — С.75.
  • 27. в тексте Новиков П.В. Гипофосфатазия у детей: проблемы диагностики и перспективы лечения // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — № 1. — С. 23-26.
  • 28. в тексте Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Севостьянов К.В., Маргиева Т.В. и другие. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гипофосфатазии у детей // Педиатрическая фармакология. — 2016. — № 13 (6). — С. 539-543.

Клинические cлучаи «Гипофосфатазия»

Содержание статьи
Определение болезни. Причины заболевания
Симптомы гипофосфатазии
Патогенез гипофосфатазии
Классификация и стадии развития гипофосфатазии
Осложнения гипофосфатазии
Диагностика гипофосфатазии
Лечение гипофосфатазии
Прогноз. Профилактика
Источники
Клинические случаи
Выберите свой город